Proyectos de investigación

• Desarrollo de biopesticidas menos tóxicos y más eficaces para el tratamiento de los cultivos y cosechas que permitan el desarrollo de una agricultura sostenible (MACBIOPEST).

Referencia: MAC2/1.1a/289 

Periodo: 01/10/2019 a 31/09/2022 

Financiación concedida: 869.150 € 

IP: Isabel López Bazzocchi

RESUMEN: Este proyecto aúna el patrimonio cultural, natural y científico-técnico de la región Macaronésica, con el objeto de resolver una de las problemáticas más acuciante de nuestra sociedad: obtener agentes fitosanitarios más eficaces y seguros, tanto desde el punto de vista sanitario como ecológico, que contribuyan a un crecimiento sostenible. Por un lado, la consolidación del Banco del Saber, que se ampliará con información del resto de archipiélagos de la región Macaronésica, permitirá salvaguardar el Patrimonio Cultural. Por otro, esta información constituirá un inigualable punto de partida para la selección de las plantas y microalgas objeto de estudio, utilizando técnicas respetuosas con el medio ambiente. Mejorar la actividad, especificidad y biodisponibilidad de los extractos para el tratamiento de las principales plagas que afectan los cultivos, será un objetivo prioritario de cara a su aplicación y posterior comercialización.

• Search and identification of new small-molecule modulators of therapeutic targets in cáncer

Referencia: RTI2018-094356-B-C21 

Periodo: 01/01/2019 a 31/12/2022 

Financiación concedida: 181.500 € 

IP: Ana Estévez-Braun

RESUMEN: The main objectives of this project include the identification and preclinical pharmacological evaluation of original bioinspired products that might be effective in the treatment of diseases related to the proteins STAT3/5, YAP1 or ER. Under physiological conditions, these proteins control cell growth, survival, differentiation, metabolism or inflammatory/immunomodulatory cell response. In constrast, aberrant activation of these proteins is associated with the development of leukemias, chronic myeloproliferative syndromes, breast and prostate cancers, pathological immune responses together with resistance mechanisms to current treatments. The absence of treatments with an aceptable therapeutic window and the appearance of resistance to treatment, have awakened a high demand for finding new compounds capable of inhibiting/modulating the activities of STAT3/5, YAP1 or ER, in the context of the aforementioned diseases. Thus, we will use structural motifs present in natural bioactive products and their analogues through the use of effective strategies These strategies include domino and / or multicomponent reactions and the diversity-oriented synthesis based on privileged structures (p-DOS). Products obtained from natural sources will also be tested, since Nature can provide variants of structures to which our inspiration when carrying out chemical modifications is not able to reach.

These strategies will be combined with in silico modeling studies. Specifically, molecules derived from heterocyclic naphthoquinones, will be evaluated as inhibitors of STAT3/5; N-substituted-3,5- diarylpyrazoles, as SERM-type molecules; flufenamic acid derivatives as YAP1 inhibitors. Metallic complexes of bioactive bidentate ligands will be also examined. To effectively identify chemical modulators that act at any level of the proteins STAT3/5-, YAP1- or ER-dependent signaling cascade, or molecules with antiinflamatory or immunomodulatory activities, we firstly will use screening systems based on reporter genes. Secondly, we will evaluate cytotoxic/antiproliferative activities of the selected molecules with real-time-based analysis systems in cell models dependent on aberrant activity of STAT3/5 (K562, TNBC), YAP1 (LNCap, TNBC) or RE (MCF7-BUS), as well as in primary non-tumor cells. The screening of anti-inflammatory capacity of chemical libraries will be real-time performed by using reporter macrophages. The E-Screen assay will provide the selected SERM-like products. Third, we will gather the most potent and less toxic products assessed in vitro, to carry out more detailed mechanistic studies. These studies will report any relevant biological phenomena related to antitumor, anti-inflammatory, immunomodulatory, and SERM-type effects of the selected molecules: cell cycle, apoptosis, migration, 3D cell culture (spheroids), colony growth, macrophage functionality (in bone marrow derived- and tumour associatedmacrophages) or bone calcification. Finally, predictive pharmacogenomic studies on representative disease cellular models will lead to select optimal molecule(s) to evaluate in vivo (bioavailability, efficacy, acute toxicity). The most active molecules will be optimized in silico, which facilitate the rational design of new entities.

• Climate-human interactions in central Mediterranean Iberia during MIS 4 (IBEMIS4)

Referencia: PID2019-107113RB-I00 

Periodo: 01/07/2020 a 31/12/2024 

Financiación concedida: 84.700 € 

IP: Carolina Mallol

RESUMEN: Gaining detailed knowledge about regional variation in the extent and effects of past global climate warming/cooling periods on humans is important to broaden our perspective on the impact of climate change today. The Iberian Peninsula is located at the climatically mild, southernmost latitudes of Europe and represents a cul-de-sac for population dynamics prior to navigation technology. For these reasons, it has been central to paleoclimate and human evolution research. Specifically, debates on Neanderthal population dynamics and disappearance have focused on archaeological and paleontological evidence from Spain and Portugal and there are several interpretations of Neanderthal disappearance based on the Iberian Peninsula as a climatic refuge, particularly in the south. Recent site-specific paleoenvironmental investigations including our own, corroborate the distinct character of the Mediterranean rim of Iberia as a glacial refugium during cold periods. These studies show that the climatic context of this region did not change significantly during cold periods and possibly, the Neanderthal population was more stable there than in more northern latitudes where climate change had more drastic effects. However, this hypothesis remains untested because most of the research on Iberian Neanderthals has focused on Neanderthal disappearance and thus, has been carried out in more recent sites (MIS 3). Studies at high temporal resolution (less than five thousand years) on earlier Neanderthal sites, particularly those covering transitions between different climate stages (e.g., MIS 6 – MIS 5, MIS 5- MIS 4, MIS 4 – MIS 3) are to build a robust dataset on past climate change and its effects on human populations. This project has a focus on climate-human interactions in the Iberian Mediterranean rim during MIS 4. The project aims to implement a hindcast approach to better understand periods of global climate change and gain insight into human nature by turning to an example from the Palaeolithic. We will apply a multidisciplinary, high-temporal resolution strategy to the study of the MIS 4 period in two Neanderthal contexts within the central Iberian Mediterranean rim.

• Desarrollo de formulaciones a base de gel para catalysis redox basada en aniquilación triplete-triplete usando luz visible

Referencia: PID2019-105391GB-C21 

Periodo: 01/06/2020 a 31/05/2023

Financiación concedida: 133.100 €

IP: David Díaz Díaz

RESUMEN: El objetivo principal del subproyecto 1 es el desarrollo de formulaciones de geles estables para su utilización como medios de reacción para la catálisis bifotónica foto-redox en ausencia de metales y utilizando luz visible en condiciones aeróbicas. La complejidad y los principales desafíos asociados a este proyecto radican en el estudio multivariable que debe llevarse a cabo para implementar la metodología propuesta de la forma más general posible en el campo de la catálisis foto-redox. En general, los geles viscoelásticos nanoestructurados tienen un alto potencial para imitar la compartimentación existente en los sistemas naturales complejos con el objeto de llevar a cabo reacciones fotoquímicas que, de otro modo, serían más difíciles de realizar. Además, sus elevadas áreas superficiales, notables propiedades de difusión, reversibilidad gel-sol, capacidad de ajuste estructural y funcional, así como su capacidad de respuesta a múltiples estímulos son algunas de las características esenciales de muchos de estos fascinantes materiales. Tales propiedades ofrecen una plataforma versátil para superar algunas desventajas importantes que presentan otros medios confinados. En este contexto, y en comparación con otros protocolos fotocatalíticos, el uso de geles como medios de reacción tiene un gran potencial para facilitar la activación de algunos enlaces con ciertas ventajas tales como la posibilidad de llevar a cabo las reacciones en condiciones muy suaves (luz visible, temperatura ambiente, presión atmosférica y condiciones aeróbicas), empleo de fotocatalizadores libres de metales y la ausencia de aditivos (dadores/aceptores de sacrificio) en el medio de gel.

Este subproyecto se basa en un enfoque multidisciplinario que requiere un conocimiento y una experiencia considerable en química orgánica, materiales blandos, química coloidal y fotocatálisis. Para lograr el objetivo principal de este subproyecto, se perseguirán los siguientes objetivos específicos:

1) Desarrollo de geles híbridos para la acumulación de energía luminosa, lo que implica la fabricación y caracterización de formulaciones estables que contengan parejas dador/aceptor específicas.

2) Validación de la conversión bifotónica a mayor frecuencia (vis-a-UV) acoplada a una transferencia electrónica para lograr diferentes objetivos sintéticos dentro de los geles mencionados anteriormente y que han sido preparados en presencia de sustratos apropiados.

3) Desarrollo y validación de hidrogeles estables para catálisis bifotónica redox en agua.

4) Comprender a través de un estudio multivariable el papel de la matriz de gel en lo que respecta a su efecto sobre el rendimiento de la reacción, la cinética y la selectividad.

5) Demostración de la escalabilidad del proceso en condiciones de flujo continúo utilizando un biohidrogel que contenga parejas dador/aceptor específicas como nanoreactor.

• Nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento del cáncer de páncreas (TheraPanc)

Referencia: ProID2020010101 

Periodo: 01/01/2020 a 30/09/2022 

Financiación concedida: 70.000 € 

IP: José M. Padrón

RESUMEN: El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) es un tumor relativamente raro (2% de todos los casos de cáncer), pero es la quinta principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. El tiempo de supervivencia medio después de un diagnóstico de PDAC es inferior a 1 año y el riesgo de por vida promedio para desarrollar PDAC es de 1/78. Algunos de los factores que hacen que el PDAC sea un cáncer tan agresivo son: un diagnóstico tardío (debido a la ausencia de síntomas y de 24 biomarcadores para diagnóstico precoz), la difícil localización anatómica del páncreas, la diseminación metastásica cuando el tumor primario es demasiado pequeño para ser detectado, la interacción dinámica del tumor con las células del estroma (que crean una densa capa fibrosa alrededor del tumor) y la limitada eficacia de las terapias existentes. El objetivo general del proyecto TheraPanc es demostrar, en un entorno preclínico, que la inhibición del metabolismo de la glutamina, con moléculas pequeñas, bloquea el crecimiento del PDAC. En TheraPanc nos enfocaremos en proponer biomarcadores predictivos y desarrollar una nueva terapia para tratar el PDAC que ataque la forma cómo las células de PDAC obtienen la energía necesaria para su proliferación. El proyecto TheraPanc está desarrollando una nueva terapia más eficaz y mejor tolerada para tratar el cáncer pancreático, con el objetivo final de mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con esta enfermedad maligna.

• Organocatálisis asimétrica. Hacia una química más sostenible (ORQUISOS)

Referencia: ProID2020010004 

Periodo: 01/01/2020 a 30/09/2022 

Financiación concedida: 70.000 € 

IP: Tomás Martín Ruiz

RESUMEN: El proyecto se centra en el desarrollo de procesos químicos que sean altamente sostenibles, utilizando para este propósito una aproximación a través de la organocatálisis asimétrica. Esta disciplina cumple con un gran número de los principios básicos de la química verde, y se basa en el desarrollo de sistemas moleculares sencillos que puedan imitar la química que las enzimas son capaces de realizar. Las enzimas son los catalizadores de los procesos químicos que ocurren en los seres vivos. Funcionan con cargas catalíticas muy bajas, son extremadamente selectivas y trabajan en condiciones de reacción benignas para el medioambiente. Sin embargo, las enzimas son escasas, difíciles de purificar y estructuralmente muy complejas y, en consecuencia, poco viables para la síntesis de productos químicos que presenten gran demanda. En cambio, los organocatalizadores actúan como centros activos aislados de las enzimas, lo que reduce su especificidad y, por lo tanto, los hace más atractivos de cara a la industria. En nuestro grupo de investigación hemos desarrollados dos organocatalizadores bifuncionales complementarios que permiten realizar reacciones con bajas carga catalítica (< 1 mol%) generando productos con alto rendimiento (> 91%) y excelentes excesos enantioméricos (&gt; 97%). Los objetivos que nos planteamos es anclar los mismos a un soporte sólido que nos permita realizar las reacciones en fase heterogénea, y de esta forma recuperar y reutilizar los organocatalizadores soportados en la fase sólida a través de una simple filtración. Al mismo tiempo, esto también permitirá aislar el producto final de una forma más sencilla. Estos catalizadores soportados también nos permitirán realizar las reacciones químicas en continuo (flow chemistry). Por otro lado, queremos extender el uso de estos catalizadores, tanto en disolución como en fase heterogénea, a otro tipo de reacciones asimétricas que nos permita obtener productos de alta valor añadido en pocos pasos de reacción y con elevada pureza enantiomérica.

• Evaluación de endemismos canarios como fuente de biomoléculas de interés (EVECAN)
• Estudios de cartografía submarina para realización de bioprospecciones en búsqueda de productos y especies con potencial farmacológico y experimentos de cambio climático

Referencia: EATIC2020010054 

Periodo: 01/01/2020 a 15/07/2021

Financiación concedida: 66.443,38€ 

IP: CIMA SL 

Investigadores IUBO participantes: José J. Fernández, María L. Souto, Ana R. Díaz-Marrero, Nathália P. Nocchi

RESUMEN: En las últimas décadas se ha aumentado el número de estudios de las comunidades atlánticas de corales de profundidad debido al avance tecnológico. Sin embargo, aún existe necesidad de aumentar el conocimiento de las comunidades de corales de profundidad, como ha sido reflejado en el programa de la Unión Europea H2020, donde se pone de manifiesto el papel de las comunidades de corales profundos como bioconstructores y puntos calientes de biodiversidad, además de zonas de refugio y cría de diversas especies. Muchos microorganismos marinos son utilizados para el desarrollo de nuevos fármacos, siendo organismos diana para obtener sustancias de interés farmacológico o industrial. En Canarias una de las especies clave de los ecosistemas de corales profundos es la especie Dendrophyllia ramea, que se puede localizar a partir de los 60 m de profundidad, pareciendo una especie que reúne todas las características (amplia distribución, capacidad como “bio-constructor” para la formación de grandes bosques complejos) para realizar estudios experimentales sobre las respuestas ecofisiológicas de esta especie de coral profundo ante diferentes condiciones ambientales previstas en futuros escenarios de cambio climático, como son el calentamiento y la acidificación del océano. Estos experimentos nos permitirán conocer el tiempo de recuperación de la especie o la resiliencia ante condiciones de cambio climático, permitiendo predecir los posibles efectos del cambio climático sobre las poblaciones de D. ramea bajo los escenarios previstos por el Grupo intergubernamental de expertos sobre el cambio climático (IPCC).

• Búsqueda, síntesis y evaluación preclínica de nuevas moléculas moduladoras de la ruta JAK-STAT como agentes antitumorales y/o antiinflamatorio.

Referencia: ProID2021010037

Periodo: 01/05/2021 a 30/04/2023

Financiación concedida: 70000 €

IP: Ana Estévez Braun

RESUMEN: El objetivo del presente proyecto es la búsqueda, identificación y evaluación preclínica de nuevos agentes antitumorales y/o antiinflamatorios. Pretendemos identificar nuevas entidades químicas inhibidoras/moduladoras de las actividades pro-tumorales y/o pro-inflamatorias de las proteínas JAK2, STAT3 y STAT5, de interés en el tratamiento de diferentes tipo de cáncer, hematológicos y no-hematológicos, en la regulación de los fenotipos de macrófagos (pro-inflamatorio, pro-tumoral), la respuesta pro-inflamatoria aberrante (cytokine storm), o patologías resistentes a la terapia farmacológica primaria. Para ello se emplearán quimiotecas obtenidas a partir de estrategias sintéticas eficientes y diseñadas en base a antecedentes previos y a estudios de modelización molecular sobre dianas implicadas en la ruta JAK/STAT. En el cribado de las quimiotecas se emplearán métodos de medio-alto rendimiento que permitirán el análisis, automático y simultáneo, en un único ensayo a tiempo real. En estos procedimientos de cribado automatizado se implementará la evaluación-cuantificación de cambios fenotípicos en modelos celulares 2D y 3D (esferoides) representativos de leucemias mieloides y cáncer de mama triple negativo, así como de macrófagos inmortalizados. Para la identificación de potenciales inhibidores o moduladores de las actividades transcripcionales dependientes de las proteínas STAT3, STAT5 o NFkB, se usarán sistemas de líneas celulares transfectadas establemente con genes reporteros activados por dichos factores de transcripción. Estos estudios permitirán seleccionar a las moléculas cabezas de series por su eficacia antitumoral y/o antiinflamatoria-inmunomoduladora, y sus mejores perfiles ADMET, para llevar a cabo estudios mecanísticos más detallados que contribuirán a establecer su eficacia y toxicidad in vivo.

• Búsqueda, diseño y síntesis de nuevos agentes antitumorales inhibidores de bromodominios y de la ruta oncogénica JAK-STAT

Referencia: Proyecto Agustín de Betancourt

Periodo: 01/01/2019 a 31/12/2022 

IP: Ángel Amesty Arrieta 

IP-ULL: Ana Estévez Braun

RESUMEN: El cáncer es una enfermedad muy común en nuestros días y de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Alrededor de 14,1 millones de personas fueron diagnosticadas con cáncer en el año 2015. Un bromodominio (BRD), es un módulo estructural formado por aproximadamente 110 aminoácidos que se encuentra presente en diferentes proteínas relacionadas con el proceso de activación transcripcional, es un dominio de interacción específico proteína-proteína. Miembros de esta familia incluyen BRD2, BRD3, BRD4 y BDRT los cuales realizan diversas funciones en la regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II. La importancia en el diseño y búsqueda de nuevas entidades moleculares inhibidoras de los bromodominios se correlaciona con el papel que juegan estas dianas en el control del ciclo celular ya que juegan un papel crítico que afectan los procesos celulares, tales como proliferación celular, apoptosis y la transcripción. La familia de proteínas STAT, especialmente STAT1, STAT3 y STAT5, está involucrada en la regulación del crecimiento, la diferenciación, respuesta inmmune, la supervivencia celular. En los últimos años se ha demostrado que también son claves en la patogénesis de diversas enfermedades como cáncer. En condiciones fisiológicas, la regulación positiva (activación) de estos factores de transcripción depende de estímulos procedentes de citoquinas, factores de crecimiento y estrógenos, entre otros, parecen ser relativamente prescindibles en células maduras normales mientras que pueden resultar imprescindibles para la supervivencia de determinados cánceres. Por lo tanto se han convertido en excelentes dianas moleculares para permitir el descubrimiento de nuevas moléculas susceptibles de transformarse en fármacos antitumorales. El objetivo general de este proyecto es el identificar y caracterizar nuevas entidades químicas que sean eficaces para tratar enfermedades relacionadas con los bromodominos y las proteínas de la ruta oncogénica JAK-STAT.

• Síntesis y caracterización de nuevas moléculas como sondas fluorescentes con aplicaciones biomédica

Referencia: Proyecto Agustín de Betancourt 

Periodo: 01/01/2019 a 31/12/2022 

IP: Sandra Oramas Royo

IP-ULL: Ana Estévez Braun

RESUMEN: El uso de moléculas fluorescentes de peso molecular <500 es una de las herramientas más poderosas disponibles en la actualidad para visualizar procesos biológicos en células vivas y organismos de una manera selectiva y no-invasiva. Cuando estas sondas se incorporan a moléculas bioactivas hacen posible la adquisición de imágenes y conocimientos selectivos y no invasivos de dianas biológicamente relevantes, permitiendo así conocer los procesos biológicos en los que están implicadas dichas moléculas. En la última década, la monitorización in vivo de tumores y otras lesiones con anticuerpos y péptidos marcados con moléculas fluorescentes han atraído enormemente la atención.

El objetivo general de este proyecto es desarrollar nuevas moléculas que sirvan como sondas fluorescentes o bien como nanosensores de temperatura en el rango fisiológico. Estos nuevos compuestos podrán ser patentados y puestos en el mercado mediante la ayuda de la empresa participante. Una vez obtenidos los compuestos, sus propiedades fotofísicas se medirán en el laboratorio del grupo de “Espectroscopia Láser y Altas Presiones” de la sección de Física de la Facultad de Ciencias de la ULL. 

• Síntesis de oxaciclos trans-fusionados y evaluación contra tuberculosis y Alzheimer

Referencia: Proyecto Agustín de Betancourt 

Periodo: 30/01/2020 a 29/01/2024

IP: Daniel Alejandro Cruz Perdomo 

IP-ULL: Víctor Sotero Martín García

RESUMEN: La biodiversidad existente en el medio marino, tanto animal como vegetal, genera una ingente cantidad de metabolitos de gran interés, ya que poseen patrones estructurales y de bioactividad que no se encuentran fácilmente en productos de origen terrestre. En este sentido, las estructuras cíclicas ocupan de nuevo un lugar privilegiado, presentándose en todas sus formas. En lo referido al tamaño pueden encontrarse estructuras cíclicas desde tres eslabones, que es el tamaño mínimo posible, hasta macrociclos de nueve o más miembros, pasando por todos los tamaños de ciclos pequeños (cuatro y cinco miembros) y de tamaño medio (seis, siete y ocho eslabones). En lo referente a la funcionalidad, heterociclos oxigenados y lactonas suelen ser los grupos funcionales más comunes. Dentro de todas estas posibilidades, los oxaciclos de tamaño medio y, particularmente, los grupos de oxaciclos transfusionados son un motivo estructural muy presente en los metabolitos secundarios de origen marino. En nuestro grupo de investigación se ha trabajado durante varios años sobre la idea de sintetizar estructuras de oxaciclos trans-fusionados, con el objetivo de estudiar las relaciones entre la complejidad estructural y las actividades biológicas de dichos compuestos. Así pues, partiendo de un nivel de complejidad bajo y utilizando herramientas sintéticas desarrolladas en el grupo como la ciclación  e Prins catalizada por sales de hierro, se han lograron sintetizar varios ejemplos de compuestos transfusionados con estructura tetrahidropirano-tetrahidropirano, y tetrahidropirano-oxepano. El objetivo e interés principal del mismo radica en la generación de compuestos oxacíclicos  ransfusionados, que poseen propiedades terapéuticas contra enfermedades como el Alzhéimer y la tuberculosis. Para ello se incrementará el número de análogos para los sistemas trans-fusionados tetrahidropirano-tetrahidropirano, y tetrahidropirano-oxepano. En este sentido, se modificarán los distintos grupos funcionales, a fin de poder modular los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Una vez sintetizados se ensayarán sus actividades biológicas frente al Alzhéimer y la tuberculosis. Además, se explorará el efecto en el cambio de tamaño en los anillos, en primer lugar, generando derivados tipo tetrahidrofurano-oxepano. Finalmente, se intentará acceder a derivados más complejos que contengan tres oxaciclos trans-fusionados. Tras realizar los distintos ensayos biológicos in vitro, los compuestos que presenten mayores valores de actividad, serán seleccionados para realizar los correspondientes ensayos in vivo, que permitan determinar su capacidad terapéutica.

• El género Hypericum, una fuente de entidades químicas con potencial aplicación farmacológica

Referencia: 1192_2020 

Periodo: 01/09/2020 a 31/08/2021 

Financiación recibida: 8.300 € 

IP: Rodney Lacret Pimienta

RESUMEN: La hiperforina, el floroglucinol más abundante dentro del género Hypericum, ha demostrado un efecto significativo en algunas líneas celulares tumorales. Los resultados in vivo demostraron su capacidad para inhibir el crecimiento tumoral comparable el con paclitaxel. Los resultados in vivo demostraron su capacidad para inhibir el crecimiento tumoral comparable el con paclitaxel. Sin embargo, la escasa solubilidad y estabilidad en soluciones acuosas limitan el potencial clínico de este compuesto. De ahí que las especies del género Hypericum sea potencialmente una interesante fuente de metabolitos secundarios con actividad antiproliferativa.

De las especies de este género que crecen en las Islas Canarias, tres de ellas (H. canariense, H. grandifolium e H. reflexum), poseen claros antecedentes de actividad antiproliferativa, pero hasta el momento no se ha estudiado la actividad antiproliferativa de H. glandulosum ni se han realizado estudios sistemáticos y simultáneos de los extractos de las cuatro especies frente a las mismas líneas de célulares tumorales. Tampoco se ha llevado a cabo el aislamiento biodirigido que permita identificar los compuestos responsables de la actividad observada en los extractos.

El proyecto Hyperpharm tiene como objetivo conocer el potencial antiproliferativa de las especies H. canariense, H. glandulosum, H. grandifolium e H. reflexum como fuentes de entidades químicas con potencial aplicación farmacológica. Para alcanzarlo, se llevará a cabo la evaluación de la actividad bilógica de los extractos polares de las partes aéreas de las especies mencionadas inicialmente frente a un panel de 6 líneas celulares humanas procedentes de tumores sólidos de origen diverso y en una segunda etapa, frente a líneas inmortalizadas no tumorales. Este protocolo permitirá la selección de la especie más prometedora y la preparación de extractos de la especie seleccionada. Dichos extractos serán sometidos al mismo panel de bioensayos y permitirá la selección del extracto más activo. El extracto más activo se someterá a fraccionamiento bioguiado mediante técnicas cromatográficas (VLC, Sephadex LH-20 y HPLC) para aislar los compuestos responsables de la actividad biológica inicialmente observada. La elucidación estructural los mismos se establecerá sobre la base de diferentes métodos espectroscópicos: IR, UV, Espectrometría de masas de alta resolución, RMN 1D y 2D (HSQC, HMBC, COSY, NOESY). Finalmente se evaluará la actividad biológica de los compuestos aislados.

Los resultados de este proyecto ofrecen un importante base e impulso para las PYME canarias y europeas altamente innovadoras, vinculadas al sector de la Fitoterapia. Así como un mayor conocimiento del potencial químico y farmacológico de las especies vegetales que crecen en el archipiélago canario.

• Análisis de la respuesta global de cepas multirresistentes de Staphylococcus aureus frente a concentraciones subinhibitorias del antibiótico mupirocina

Referencia: 1193_2020 

Periodo: 01/09/2020 a 31/08/2021

Financiación recibida: 8.300 € 

IP: Guido Santos Rosales

Investigadores IUBO participantes: Eduardo Pérez Roth

RESUMEN: El descubrimiento de la penicilina a mediados del siglo XX cambió radicalmente el rumbo de la medicina moderna. Se comenzaron a tratar con éxito la mayor parte de las infecciones. Además, muchos de los procedimientos médicos que se llevan a cabo en la actualidad no sería posible llevarlos a cabo sin antibióticos eficaces: trasplante de órganos, tratamientos de quimioterapia o las operaciones quirúrgicas. Sin embargo, desde hace algunas décadas, el incremento de la resistencia de las bacterias frente a estos fármacos, está haciendo que pierdan efectividad a un ritmo alarmante. Concretamente, es especialmente preocupante la aparición de infecciones causadas por bacterias resistentes a múltiples antibióticos. Actualmente, no hay duda que la resistencia bacteriana a los antibióticos es un problema global y una de las amenazas sanitarias más serias a las que se enfrenta nuestra sociedad en el siglo XXI. Aunque queda mucho por aprender acerca del fenómeno de la resistencia bacteriana, parece claro que la razón principal de su incremento es el uso excesivo y, frecuentemente inadecuado, de los antibióticos. Es bien conocido que la aplicación de antibióticos lleva consigo la generación de gradientes de concentración. En línea con esto, en los últimos años se han realizado investigaciones que indican que las concentraciones no letales o sub-inhibitorias de antibióticos ejercen efectos colaterales sobre las bacterias durante el tratamiento. Dichos efectos son diversos, desde la selección de cepas resistentes hasta modificaciones que afectan al comportamiento patogénico de la bacteria.

En este proyecto pretendemos analizar el efecto global que las concentraciones sub-inhibitorias del antibiótico mupirocina tienen sobre la bacteria S. aureus. Para ello estudiaremos la expresión génica desencadenada en respuesta a dosis no letales del antibiótico. S. aureus es una de las bacterias patógenas que más muertes ocasiona, especialmente debido a su creciente adquisición de resistencia a múltiples antibióticos. La mupirocina es un antibiótico especialmente importante en el control de las infecciones por S. aureus multiresistente. Actualmente, la tecnología permite obtener la secuenciación completa de todos los genes que están siendo expresados por un cultivo bacteriano en unos pocos minutos. Analizando estos datos podemos descubrir aquellos genes que muestran una activación o represión en presencia de dosis sub-inhibitorias en comparación a las células sin tratamiento. El resultado de los análisis experimentales puede ser introducido en modelos matemáticos que permiten hacer simulaciones de la transmisión de la señal de respuesta a antibióticos. Esto permite encontrar, de entre las moléculas mayormente sobre-expresadas, aquellas más sensibles a apagar la señal transmitida por la red molecular. Del resultado de las simulaciones y el análisis de sensibilidad, podemos obtener un ranking de los genes candidatos a ser inhibidos en las bacterias expuestas a dosis sub-inhibitorias de mupirocina. La validación de estos genes podemos hacerla cultivando las bacterias en dosis sub-inhibitorias junto con ARN de interferencia. Estos ARN de interferencia permiten silenciar genes específicos y comparar la respuesta a dosis sub-inhibitorias respecto a los cultivos en condiciones control. Esperamos observar que la respuesta que las dosis sub-inhibitorias de antibióticos producen en las bacterias se silencie al cultivar las bacterias en presencia de los ARN de interferencia.

• Analizador elemental acoplable a un espectrómetro de masas de relaciones isotópicas

Referencia: EQC2019-005741-P 

Periodo: 01/06/2019 a 31/05/2021

Financiación concedida: 209.315 € 

IP: Carolina Mallol Duque

RESUMEN: En la presente propuesta se solicita un analizador elemental con Interfaz “Gas bench” (banco de ensayo para gases) acoplable a un espectrómetro de masas de relaciones isotópicas (ya existente en el Laboratorio de Micromorfología y Biomarcadores Arqueológicos de la Universidad de La Laguna) para la determinación de C, N, O, H y S en muestras sólidas y/o líquidas. Dicho sistema es capaz de determinar C, N y S en un solo análisis para una muestra (sin necesidad de hacer análisis repetidos para conseguir resolver los diferentes elementos). Con este objetivo el sistema posee un reactor sencillo para la determinación simultánea de estos elementos, un segundo reactor determinación simultánea de H y O, un módulo de calentamiento gradual de la columna cromatográfica, módulo de administración de He para consumo reducido del mismo, automuestreador de líquidos y bandeja de muestras termostatizada. Además, para asegurar una correcta cuantificación se ha de adquirir una ultramicrobalanza con su correspondiente mesa antivibratoria. Dicho equipo permitirá a los grupos de investigación solicitantes (de ámbitos tan dispares como la Arqueología, la Geología, la Física de Materiales y el Análisis de Productos Naturales Marinos) avanzar en los proyectos de investigación vigentes. En este sentido se podrá obtener información acerca de la dieta y el clima de las sociedades humanas del pasado, discernir entre fuentes de la biota, estudiar el ciclo del azufre en el medio ambiente, evaluar el régimen de precipitaciones, y caracterizar materiales tanto sintéticos como obtenidos de fuentes naturales. Además, el equipo solicitado podrá ser beneficioso en diversos estudios de otros grupos de investigación de la institución, así como para el tejido investigador e industrial de las islas. Igualmente, diversos investigadores nacionales e internacionales han demostrado su interés en el equipamiento resultante de esta incorporación.