Párkinson: más allá de los síntomas motores

Más de 150.000 personas padecen la enfermedad del Parkinson en España y 8,5 millones en el mundo, según la Sociedad Española de Neurología (SEN) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) respectivamente. Estas cifras se triplicarán en 30 años por el aumento de la esperanza de vida y por los avances diagnósticos y terapéuticos que experimenta esta enfermedad. El 11 de abril se conmemora el Día Mundial de esta patología, coincidiendo con el nacimiento del médico James Parkinson, quien en 1817 realizó el primer diagnóstico de la enfermedad que ahora lleva su nombre.

En el imaginario colectivo, se asocia el párkinson principalmente con la falta de movimiento y el temblor. Sin embargo, la enfermedad es mucho más compleja. En sus etapas tempranas, las personas afectadas pueden experimentar una diversidad de síntomas no motores como trastornos del sueño, problemas intestinales como el estreñimiento o la permeabilidad intestinal, y síntomas tardíos no motores, como la pérdida cognitiva.

Esta variedad de síntomas está estrechamente relacionada con la acumulación de agregados de la proteína alfa-sinucleína en el cerebro. Raquel Marín, neurocientífica y catedrática de Fisiología de la Universidad de La Laguna, ha investigado de forma particular el papel de la alfa-sinucleína en la membrana neuronal.

La proteína interactúa con los lípidos presentes en la membrana neuronal, participando en la formación y regulación de áreas llamadas balsas lipídicas. Estas balsas, que contienen colesterol y grasas poliinsaturadas, son vitales para la función neuronal y preservación celular. Sin embargo, en el párkinson, la acumulación anormal de alfa-sinucleína puede alterar la composición y función de estas balsas, perjudicando la capacidad de las proteínas para funcionar de forma adecuada y provocando el desarrollo de los síntomas característicos de la enfermedad.

La ciencia ha observado que el intestino podría estar implicado en el transporte de agregados de alfa-sinucleína. Marín sostiene que “el intestino podría ser un desencadenante temprano que aumentaría la potencial agregación tóxica de la alfa sinucleína”. Agrega que esta podría viajar a través del nervio vago —de eso no tiene nada—, que es la principal vía de conexión del sistema nervioso entérico con el central.

Además, algunos estudios indican que los primeros agregados de alfa-sinucleína pueden formarse en el bulbo olfatorio, lo que explicaría por qué la hiposmia o la disminución del sentido del olfato, puede ser uno de los primeros síntomas detectados en pacientes con párkinson. De hecho, se están llevando a cabo pruebas tempranas en personas asintomáticas con riesgo de desarrollar la enfermedad, que evalúan la capacidad olfativa a través de la presentación de diferentes aromas, como cítricos o gasolina. Marín afirma: “Se ha observado que las personas que realizan estos test pueden presentar deficiencias hasta diez años antes de manifestar cualquier síntoma del párkinson”.

Además, hay factores externos que pueden contribuir al desarrollo de los agregados de alfa-sinucleína. Uno de ellos es el uso de pesticidas como el paraquat. Por esta razón, hay una alta incidencia de párkinson entre personas que trabajan en la agricultura. Por otra parte, la dieta escasa en grasas poliinsaturadas también puede aumentar el riesgo de desarrollar estos agregados de alfa-sinucleína.

Una dieta adecuada es esencial para no alterar la microbiota intestinal, conocida como disbiosis, que puede estar asociada con los trastornos neurodegenerativos como el párkinson. “Una desproporción en ciertos grupos de bacterias generan una peor degradación metabólica de las bacterias, una mayor tendencia a la irritación de la mucosa y una respuesta proinflamatoria aumentada en la sangre, lo que al final resulta en un conjunto de problemas que afectan a todo el sistema”, afirma Marín.

Michael J. Fox, protagonista de la película Regreso al futuro, fue diagnosticado de párkinson con 29 años. Según la SEN, un 15% de los casos de personas con párkinson se da entre menores de 50 años. En este sentido, una de las múltiples hipótesis que se relaciona con este fenómeno se vincula con las alteraciones intestinales. “Hemos generado cada vez más alimentos baratos, pero que en realidad son neurotóxicos y provoca importantes déficits en la microbiota intestinal”, manifiesta Marín.

“La dieta preventiva e incluso correctiva en ciertos aspectos del párkinson es la dieta mediterránea”, asegura Marín, autora de libros como Dale vida a tu cerebro: La guía definitiva de neuroalimentos y hábitos saludables para un cerebro feliz o Pon en forma tu cerebro: Plan de actividades, probióticos y recetas para mejorar tu cerebro. La dieta mediterránea se basa en una amplia variedad de alimentos, como los productos de hoja verde como las espinacas, legumbres, frutos secos, cereales, lácteos fermentados, pescados y alimentos ricos en antioxidantes como los arándanos o la calabaza.

Liberación de neurotransmisores

Ricardo Borges, investigador del área de Farmacología de la Universidad de La Laguna, lleva 40 años dedicándose a la investigación de la liberación de neurotransmisores. “Nos hemos enfocado principalmente en las células cromafines de la médula suprarrenal, las cuales liberan adrenalina a la sangre en situaciones de estrés”, cuenta. El trabajo de su grupo de investigación, Exocitosis, se centra en comprender los mecanismos que estas células utilizan para acumular neurotransmisores, especialmente la adrenalina, y en medir la concentración de este neurotransmisor en el interior de cada vesícula.

“Sin embargo, un día te preguntas como médico: ¿para qué sirve mi investigación?”, confiesa Borges. Así, el investigador se acordó del párkinson y empezó a estudiarlo, porque la ciencia ya sugería que la dopamina es el neurotransmisor implicado en los síntomas motores de la enfermedad.

La dopamina emplea exactamente las mismas proteínas que las células cromafines para almacenarse dentro de las vesículas secretoras. Estas vesículas, similares a las que contienen adrenalina en las células cromafines, sirven como modelo para comprender el funcionamiento de la vesícula secretora de la dopamina. No obstante, en el caso del párkinson, no resulta práctico estudiar las células cromafines de la médula suprarrenal en humanos vivos. Por eso, se han buscado otras células con un mecanismo de almacenamiento de neurotransmisores similar al de la dopamina, como los mastocitos, que liberan histamina, y las plaquetas, que desprenden serotonina.

En este sentido, cuando la dopamina se encuentra fuera de la neurona, puede oxidarse y crear radicales libres de oxígeno que son citotóxicos, lo que puede dañar las neuronas. Este proceso de oxidación, conocido como estrés mitocondrial, también puede provocar la agregación de la proteína alfa-sinucleína, implicada en el párkinson. Por lo tanto, es relevante estudiar cómo se encuentran las vesículas en las plaquetas para confirmar esta teoría.

Diversos estudios han demostrado que las plaquetas de personas con párkinson manejan peor la serotonina que los sujetos control. En este sentido, el grupo de investigación de Borges ha estudiado las plaquetas de casi 200 sujetos control y 140 personas con párkinson. “Utilizando una técnica que se conoce como cromatografía líquida de alta presión podemos diagnosticar alrededor del 90% de los pacientes con párkinson, aunque existe un escaso porcentaje de falsos positivos y negativos”, afirma Borges. Así, este método de laboratorio para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Parkinson se ha patentado a nivel nacional y está siendo citado, aunque Borges tiene la esperanza de expandir su aplicación.

Además, el grupo de investigación de Borges está desarrollando una tecnología novedosa basada en un sistema más compacto. Está diseñado para ser utilizado por cualquier auxiliar de clínica o médico en consulta, lo que permite un diagnóstico rápido en pocos minutos. Este sistema emplea varios electrodos para estudiar la liberación de serotonina en las plaquetas.

También están explorando en el campo de la ciencia de los materiales, utilizando diferentes dispositivos fabricados con un material especial llamado diamante dopado con boro. Estos dispositivos se colocan sobre sustratos como vidrio, silicio y cuarzo amorfo. El grupo está estudiando la aplicación de estos dispositivos en el laboratorio y su potencial para este campo de investigación.

Se cree que el párkinson puede ser una enfermedad que se desarrolla lentamente a lo largo de décadas. Incluso algunas personas pueden morir sin manifestar síntomas. “Nuestra teoría es que naces con párkinson”, señala Borges. También existen otros casos de parkinsonismo, caracterizados por síntomas como temblores y gestos faciales, que pueden confundirse con el párkinson, lo que supone un reto para los neurólogos en cuanto al diagnóstico y tratamiento adecuados.

Este último aspecto es relevante, puesto que una persona con parkinsonismo no responde al tratamiento con levodopa, un medicamento que comenzó a utilizarse desde los años 60 del siglo pasado para tratar el párkinson al proporcionar dopamina al cerebro. Actualmente, Borges está trabajando en la búsqueda de un fármaco que sea capaz de retrasar la evolución del párkinson y que no sólo se utilice para casos sintomáticos como la levodopa: “El párkinson da síntomas cuando se ha muerto alrededor del 70% de las neuronas”. El problema de la levodopa radica en que las neuronas siguen muriendo y cada vez hay que aumentar la dosis y los efectos secundarios del medicamento se incrementan. Aparte de la levodopa, existen tratamientos quirúrgicos como la neuroestimulación profunda.

Más allá de la afectación frontal del cerebro

“La hipótesis tradicional sobre la afectación cognitiva en el párkinson estaba vinculada principalmente a la afectación frontal, lo que también se asociaba con la interpretación de los síntomas motores”, señalan Iván Galtier y María Antonia Nieto, investigadores del área de Psicobiología de la Universidad de La Laguna. Así, se creía que los síntomas motores de la enfermedad y los problemas cognitivos estaban asociados a la falta de dopamina.

No obstante, entre finales del siglo pasado e inicios de este último, varios estudios de neuroimagen comenzaron a contradecir esta hipótesis al demostrar que la enfermedad daña otras regiones cerebrales. Esto llevó a una reconsideración de la afectación cognitiva con un enfoque más detallado en el perfil cognitivo de los pacientes.

La investigación revela un patrón cognitivo más complejo en el párkinson, que no sólo abarca a la afectación frontoestriatal, sino también problemas en funciones relacionadas con la corteza posterior, como la memoria, los procesos visoespaciales y el lenguaje. Este reconocimiento de la entidad propia de la afectación cognitiva aumenta la conciencia sobre los problemas que pueden enfrentar las personas con párkinson en su vida diaria.

En este sentido, el deterioro cognitivo de las personas con párkinson puede avanzar a una demencia. Por esta razón, su detección e intervención temprana es trascendental. Dado que el párkinson, trae consigo cambios cognitivos sutiles, a veces incluso antes de los síntomas motores, el deterioro cognitivo subjetivo —que es detectado por el propio individuo— puede ser un indicador clave para su pronta detección e intervención. Aunque este concepto se originó en la población general, como un posible predictor del alzhéimer, ahora se está analizando su importancia en el contexto del párkinson, según Galtier y Nieto.

En cuanto al deterioro cognitivo leve, implica la afectación de al menos un dominio cognitivo con cierto grado de intensidad. Dentro de este grupo, un porcentaje importante desarrollará demencia en el futuro. “Después de unos 15 o 20 años de vivir con párkinson, especialmente en edad avanzada, un alto porcentaje de personas desarrollará demencia”, afirman Galtier y Nieto.

Uno de los primeros trabajos publicados por los psicólogos consistió en comparar el aprendizaje visoespacial con el lingüístico. “Observamos que el aprendizaje visoespacial también estaba afectado en personas con párkinson”, manifiestan. Sin embargo, la valoración cognitiva tradicional tendía a pasar por alto esta área del aprendizaje. Los protocolos de evaluación, que a menudo se diseñaban para ser más breves, se omitía la capacidad de aprender patrones espaciales porque este tipo de pruebas suponían una mayor carga de trabajo.

Otra de sus investigaciones indica que los pacientes con deterioro cognitivo cometen errores muy graves en cuanto al procesamiento visual y perceptual. Por ejemplo, un error exclusivo de las personas con párkinson y que actúa como predictor del deterioro cognitivo con riesgo de demencia es la confusión de líneas horizontales con verticales.

Galtier y Nieto también han descubierto que las personas con deterioro cognitivo leve disponen de una estrategia de producción y comprensión del lenguaje diferente con respecto a las personas que no presentan deterioro cognitivo. Presentan problemas para la organización del discurso, acceder al léxico o dificultades de atención, entre otras.

“Nosotros hemos analizado diferentes dominios cognitivos, que se asocian con un mayor riesgo de deterioro cognitivo leve y demencia y los hemos estudiado de forma detallada”, sostienen Galtier y Nieto. Sin embargo, los investigadores se proponen como reto analizar cómo modulan los distintos dominios, aunque necesitan poblaciones más grandes.

Por último, cabe destacar que el estudio sobre la estimulación cognitiva en párkinson aún no es muy amplio. Existe una brecha significativa entre la evidencia científica disponible en cuanto a la evaluación y conocimiento de la enfermedad, y la sistematización de procedimientos de intervención y estimulación cognitiva. Galtier y Nieto expresan: “La evidencia sugiere que el trabajo combinado a nivel motórico, logopédico y psicológico parece que tiene sentido”.

NOTA: Este reportaje es una iniciativa enmarcada en el Calendario de Conmemoraciones InvestigaULL, proyecto de divulgación científica promovido por la Universidad de La Laguna.

Unidad de Cultura Científica y de la Innovación (Cienci@ULL)