La medicina está viviendo una revolución gracias a la capacidad de analizar de forma precisa la composición molecular de células y tejidos, utilizando para ello la secuenciación genética y la cuantificación del transcriptoma (el conjunto de las moléculas de ARN producto de la expresión de los genes en las células) o del proteoma (el conjunto de las proteínas elaboradas por un organismo), las llamadas técnicas “ómicas”. Sin embargo, a medida que se acumulan los resultados de estas tecnologías, nos encontramos con la dificultad de analizar e interpretar las ingentes cantidades de datos que generan, que no pueden ser analizadas “manualmente“. Y más grave aún, el tipo de información generada es compleja y se refiere a múltiples escalas fisiológicas y temporales. Este nivel de complejidad elude las capacidades cognitivas directas del cerebro humano y solo puede ser atacado utilizando modelos matemáticos y computacionales; de la misma manera que los físicos llevan siglos resolviendo las órbitas de los astros. La medicina está así transformándose en una ciencia cuantitativa y predictiva, razón por la cual muchos laboratorios biomédicos cuentan ya entre sus filas, no solo con médicos y biólogos experimentales, sino también con informáticos y físicos trabajando juntos en equipos interdisciplinares. Esta nueva perspectiva a la hora de enfocar una patología de la complejidad del cáncer es clave para entender las bases moleculares de la enfermedad, mejorar los diagnósticos y, especialmente para personalizar los tratamientos. 

«El desarrollo y aplicación de nuevas estrategias basadas en las inmunoterapias ha cambiado radicalmente este panorama»

El diagnóstico y tratamiento de muchos tipos de tumores ha mejorado notablemente desde principios de siglo. Este es el caso, por ejemplo, del melanoma metastásico, cuya tasa de supervivencia media hace tan solo una década era inferior a un 20% a los 5 años de ser diagnosticado. El desarrollo y aplicación de nuevas estrategias basadas en las inmunoterapias ha cambiado radicalmente este panorama. Estas terapias se basan en estimular y dirigir el sistema inmune de nuestro cuerpo para reconocer, atacar y destruir células tumorales. Pueden estar basadas en medicamentos de formulación tradicional, en anticuerpos o péptidos, o, incluso, en células del paciente previamente modificadas. Su aplicación ha hecho posible que hoy la supervivencia media a los 5 años sea superior al 50%. Sin embargo, sigue habiendo un 40% de pacientes de melanoma resistentes a estas terapias y muchos de los pacientes experimentan efectos secundarios, a veces, fatales. El origen de esta diversidad de respuestas reside en la variabilidad genética del tumor y del paciente. La única forma de caracterizar y predecir las consecuencias de esta variabilidad es la generación, análisis y modelado de datos cuantitativos, en especial aquellos generados con técnicas “-ómicas”.

Modelos de aprendizaje-máquina para clasificar pacientes de cáncer. 

Hay una gran variedad de aproximaciones que permiten combinar los datos con modelos computacionales. Una de ellas es el aprendizaje-máquina y/o aprendizaje profundo. Se trata de una familia de algoritmos computacionales capaces de organizar grandes cantidades de datos, aprender de ellos de forma semiautomática y generar modelos con capacidad predictiva. Modelos computacionales de este tipo, entrenados con miles de imágenes de lesiones cutáneas, han demostrado ser capaces de superar en precisión a dermatólogos experimentados a la hora de clasificar imágenes dermoscópicas; de hecho, son ya recursos en la práctica clínica. De la misma manera, con los datos “-ómicos” a los que nos hemos referido antes, obtenidos de los pacientes, se puede generar también este tipo de modelos. En este caso, los datos, agrupados según las categorías de pacientes, se utilizan para entrenar el modelo computacional. Una vez entrenado, el modelo adquiere capacidad de predicción; lo que quiere decir que se pueden cuantificar muestras de un nuevo paciente, introducirlas en el modelo y obtener un resultado que clasifica al paciente, como de bajo o alto riesgo de recurrencia tumoral, por ejemplo.

En nuestro grupo de investigación sobre Inmunología Tumoral de Sistemas en el Departamento de Dermatología de la Universidad Friedrich-Alexander de Erlangen-Núremberg, hemos utilizado un tipo especial de modelo de aprendizaje profundo, que se denomina “autoencoder”, para combinar diversos tipos de datos “-ómicos” de pacientes de melanoma metastásico. Este modelo de aprendizaje automático hace posible condensar la información contenida en miles de variables “ómicas” en solo unas pocas decenas, que pueden así ser utilizadas para visualizar los datos más fácilmente, comparar los perfiles de múltiples pacientes o clasificarlos en grupos de pacientes con similares perfiles moleculares y tiempo de supervivencia.

Los modelos de aprendizaje profundo permiten clasificar pacientes en términos de diagnóstico y personalización de terapias. Sin embargo, estos modelos, si bien tienen potencial predictivo, no son fácilmente interpretables y no permiten entender qué variables genómicas son las responsables de su poder predictivo, o cómo se relacionan entre sí y los mecanismos moleculares que involucran.

Modelos de redes moleculares y celulares para entender el cáncer y diseñar terapias. 

Pero hay otras aproximaciones, más mecanicistas, para construir modelos computacionales en Biomedicina. Una de ellas se basa en el hecho de que en el cáncer raramente hay un gen único responsable (lo que se denomina “bala de plata” génica). Más bien lo que ocurre es que los genes y las proteínas ejercen su función coordinadamente, en densas y complejas redes de interacciones moleculares. Conocer la progresión del cáncer requiere que seamos capaces de reconstruir estas redes moleculares, entender cómo el cáncer las altera y aislar en ellas las partes más importantes. Esta es la tarea de la llamada Biología de Redes, que hace uso de algoritmos computacionales para la reconstrucción y análisis de dichas redes moleculares. Estas redes se reconstruyen utilizando bases de datos, experimentos cuantitativos o métodos bioinformáticos. Utilizando algoritmos de análisis de redes, a menudo inspirados en aquellos utilizados en los buscadores de internet, se puede integrar datos -ómicos en la red molecular, lo que permite detectar la parte central de la red de interacciones que puede ser responsable, por ejemplo, de la resistencia de un grupo de pacientes de melanoma a la inmunoterapia.

Los modelos así generados proporcionan “perfiles de genes” que, a diferencia de los modelos de aprendizaje automático, permiten formular hipótesis sobre los mecanismos moleculares implicados en la resistencia a la terapia. Esto nos permite dar un paso más y detectar candidatos moleculares para nuevas terapias. Una posibilidad muy prometedora es el reposicionamiento de fármacos: a partir de los datos “-ómicos” y del análisis de redes, es posible encontrar un nuevo uso para un medicamento ya existente, reduciendo coste y tiempo de los nuevos tratamientos. En nuestro grupo hemos utilizado este método para encontrar moléculas (aprobadas como medicamentos antiinflamatorios) que pueden ser utilizadas para revertir algunos de los mecanismos celulares responsables de la resistencia a la inmunoterapia en melanoma. 

La Medicina está viviendo una época prodigiosa apoyándose en nuevas tecnologías de cuantificación molecular, planteando nuevos paradigmas de modelización y explotando las capacidades computacionales a nuestro alcance. En un futuro no muy lejano, los modelos computacionales se integrarán en la rutina de decisión de los hospitales, facilitando el análisis de los datos médicos, agilizando el diagnóstico y haciéndolo más preciso; en definitiva, personalizando las terapias a nivel molecular.

AUTOR Julio Vera González

ILUSTRACIÓN CARLA GARRIDO