El asma es una enfermedad compleja y heterogénea, caracterizada generalmente por una inflamación crónica de las vías respiratorias. Sus síntomas más comunes son dificultad respiratoria, dolor en el pecho, tos o sonidos similares a silbidos durante la respiración. 

La prevalencia del asma difiere mucho de una a otra parte del mundo; oscilando desde un 0,19% en China hasta un 21% en Australia; observándose también notables diferencias entre grupos étnicos. En Estados Unidos, se estima que el 12,3% de los niños afroamericanos presentan asma, seguidos por los latinoamericanos con una prevalencia del 6,7%, los europeos con un 5,5% y los asiáticos no hispánicos con un 3,7%. Sin embargo, estas diferencias no sólo se aprecian en lo que a la prevalencia se refiere, sino que se extienden a otros rasgos de la enfermedad. Así, los afroamericanos y ciertos subgrupos de latinoamericanos muestran mayor susceptibilidad, morbilidad, mortalidad y riesgo de ataques de que los europeos. 

Varios rasgos relacionados con el asma tienen una estrecha relación con la ascendencia genética, que captura la historia y demografía de las poblaciones humanas y, por tanto, la diversidad genética de las poblaciones. Entre los afroamericanos, una mayor ascendencia africana se asocia con una mayor susceptibilidad a tener asma, mayor predisposición a sufrir ataques de asma, mayor gravedad de los síntomas e incluso una mayor mortalidad. Además, en individuos puertorriqueños, la ascendencia africana se asocia con el riesgo a desarrollar la enfermedad, pero no con los ataques de asma. Por otro lado, la ascendencia nativa americana presente en los mexicanos, resulta ser un factor protector frente al riesgo de sufrir la enfermedad. Todo ello, parece apuntar a la existencia de un fuerte componente genético que predispone a la enfermedad, si bien factores socioeconómicos y/o ambientales tienen también una influencia notable. Factores como la presencia de alérgenos o mascotas en las viviendas, los gases contaminantes liberados por coches, las infecciones víricas o la exposición al tabaco aumentan significativamente el riesgo al asma y/o agravan los síntomas. En la misma línea, niveles económicos y/o educativos bajos se correlacionan con una mayor prevalencia, gravedad y morbilidad de la enfermedad. 

Lo anterior pone de manifiesto la necesidad de clarificar las influencias individuales y cruzadas del ambiente y la genética en un rasgo como es la susceptibilidad a una patología. Pero ¿cómo abordar el rol del ambiente? Una de las formas más habituales es investigar los mecanismos epigenéticos, que actúan como traductores del medio ambiente en nuestro organismo. En concreto, la epigenética es la disciplina que estudia los procesos que modifican la expresión de los genes sin alterar la secuencia de nucleótidos del ADN, que es donde reside la herencia. La metilación del ADN es uno de estos mecanismos epigenéticos. Consiste en la adición de un grupo metilo (-CH3) sobre una citocina adyacente a una guanina en la secuencia de nucleótidos (o sitio CpG) (Figura 1).

Los cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN, o variantes genéticas, pueden regular la metilación del ADN.  A su vez, la metilación del ADN puede modificar la expresión de los genes, de forma dependiente o independiente de la variación genética.

Los estudios de asociación del epigenoma (por sus siglas en inglés, EWAS) permiten detectar qué sitios CpG están diferencialmente metilados en relación con alguna enfermedad como el asma. Hasta ahora, la mayor parte de los EWAS de asma se han realizado en adultos de poblaciones europeas; sin que se haya prestado suficiente atención a otros grupos étnicos a pesar de que presentan mayor prevalencia y síntomas más graves

Con el objetivo de determinar los factores epigenéticos implicados en la susceptibilidad al asma en niños, en poblaciones minoritarias los autores realizaron un EWAS de asma en 460 afroamericanos, de los cuales 242 presentaban un diagnóstico de asma y 218 no. Se emplearon para ello muestras de sangre, lo que permitió capturar el componente inmunológico de la enfermedad. Los resultados revelaron 250 sitios CpG diferencialmente metilados entre individuos con y sin asma cercanos a los genes CCL4, TSPAN2, HDAC9 y GRAMD3, implicados en la remodelación de las vías respiratorias, en los procesos de regulación inmune, de atracción y en los procesos de diferenciación celular. El 22% de esos sitios CpG se encontraban diferencialmente metilados en 766 latinoamericanos, de los cuales 410 presentaban asma. Y lo que es muy interesante, sólo uno de estos sitios CpG compartidos entre afroamericanos y latinoamericanos se había encontrado previamente en europeos.

Una primera conclusión de este estudio es poner de manifiesto la importancia de estudiar estos procesos en poblaciones étnicamente diversas; lo que constituye una vía potencial para determinar la relevancia de estos marcadores epigenéticos como posibles dianas terapéuticas. Por otra parte, la traslación de estos marcadores a la práctica clínica requiere determinar si son específicos de grupos de individuos con características clínicas o demográficas determinadas o, si por el contrario son extensibles a la población general. 

Pero sobre todo este estudio sobrevuela una cuestión que está aún sin responder: ¿las diferencias en los niveles de metilación del ADN de estos marcadores son causa o consecuencia de la enfermedad? La respuesta requiere estudios longitudinales que investiguen a un grupo de sujetos durante un periodo de tiempo que podría extenderse desde el nacimiento hasta mucho después de que hayan desarrollado asma. 

AUTORES Carlos de la Rosa Báez y Esther Herrera Luis

ILUSTRACIÓN CARLA GARRIDO