Juegos de Simulación en las Membrana de la Célula

¿Te has preguntado alguna vez cómo es posible que estés viendo este artículo? No me refiero a la electricidad, el dispositivo que estás usando o cómo te enteraste de la existencia de esta revista tan maravillosa, sino a ¿qué hace que seamos capaces de ver? Aunque este artículo no va de exactamente de esto, sí tiene algo que ver… 

« Se trata de la “rodopsina”, que al entrar en contacto con la luz experimenta un cambio en estructura espacial que se trasmite al interior de la célula.»

Todo comienza con un rayo de luz…, que es captado por una proteína embebida en la membrana celular (proteína transmembrana) de un tipo de células denominados bastones, presente en nuestra retina. Se trata de la “rodopsina”, que al entrar en contacto con la luz experimenta un cambio en estructura espacial que se trasmite al interior de la célula. Esta alteración física facilita que se pueda unir, ahora en el otro lado de la membrana, con otra proteína, en este caso la denominada proteína G. El resultado de esta asociación es que se disparan una serie de señales químicas que viajarán desde la retina, a través del nervio óptico hasta el cerebro donde provocarán la formación de las imágenes que “vemos”. 

La rodopsina forma parte de un grupo de proteínas denominado  “receptores acoplados a proteínas G” especializadas en transmitir señales que reciben en el exterior, al interior de las células. Estos receptores están involucrados en muchos procesos fisiológicos, como es el caso de la visión, pero en el gusto, el olfato, el comportamiento y del estado de ánimo. Como se puede imaginar por la relevación de los procesos en los que intervienen el estudio de estos receptores es de enorme trascendencia ya que nos permite no sólo entender su funcionamiento sino diseñar moléculas que influyan sobre ellos y modificarlos, lo que constituye la base de de nuevos fármacos y tratamientos. En muchos casos basta un pequeño cambio en la composición de un medicamento para que este pase de ser fatal a aliviar el dolor. La importancia de los mecanismos implicados queda bien ilustrada por el hecho de que en 2012 Brian Kobilka y Robert Lefkowitz recibieron el Premio Nobel de Química por haber sido capaces de dilucidar los cambios estructurales que experimenta una proteína G en un momento del proceso de acoplamiento con un receptor de la adrenalina. 

Pero esto no es sino una parte. Las estructuras estáticas no cuentan toda la historia. Para comprender mejor estos procesos, y por tanto estar en condiciones de manipularlos, necesitamos conocer la “película” completa; acceder a la secuencia de cambios que experimentan las proteínas involucradas.

Esto podemos conseguirlo mediante simulación. Esta técnica nos permite responder a preguntas tales como: ¿cómo se acopla un receptor la proteína G?; ¿cómo se ve afectado este proceso al cambiar la estructura química de la molécula (fármaco) que se acopla al receptor?; ¿qué cambios experimenta el receptor al separarse del fármaco? Cuestiones que resultaría muy costoso responder mediante experimentación directa, pero que la simulación pone a nuestro alcance. Es aquí donde entra el protagonista de “Con la ciencia a otra parte” de esta entrega de HIPÓTESIS, Guillermo Pérez Hernández. Guillermo estudió Química en la Universidad de La Laguna y actualmente trabaja en el Hospital Universitario Charité en Berlín (Alemania). Se ocupa del estudio del funcionamiento de los receptores junto con, entre otros, Brian Kobilka; sí, el Premio Nobel de Química del 2012.

¿Ruido, señal? 

Uno de los retos de los estudios basados en simulaciones es la distinción entre ruido y señal. Y es que las simulaciones tienen un elevado componente de azar, de “estocasticidad” hasta el punto de que no hay dos simulaciones iguales, nos dice Guillermo. Del análisis de los resultados de muchas simulaciones del mismo proceso se puede determinar el comportamiento subyacente, el que permite hacer predicciones y generar conocimiento. Pongamos un ejemplo. Supongamos que quieres determinar si una moneda está trucada o no. ¿Cómo lo harías? ¿La tirarías al aire una vez? ¿Dos? “No. Lo que tendríamos que hacer es lanzar la moneda al aire un número elevado de veces, registrando el resultado cada vez. Si tras 100 veces, 70 son caras y 30 cruces podemos concluir que la moneda está trucada, con una desviación 70/30. Si repetimos este experimento con la misma moneda, la trayectoria (es decir la secuencia de resultados cara o cruz) sería distinta, pero al final, el resultado sería similar al que obtuvimos anteriormente. Cuantas más veces hagamos este experimento, más certeza tendremos de que la moneda está trucada y cómo (la realidad)”. Basándose en este principio Guillermo realiza múltiples simulaciones, detectando diferencias y similitudes entre cada una de ellas y a partir de ahí puede inferir qué efectos pueden tener ciertos cambios en la proteína; una forma de interpretar los resultados de cara y cruz en el caso de la proteína. 

Como se podrán imaginar, a diferencia del experimento con la moneda, las simulaciones que hace Guillermo son mucho más complejas y numerosas  (en algunos casos ha tenido que hacer 75000) y cada una de ellas requiere mucho tiempo. El procesamiento de un número tan elevado de simulaciones requiere el uso de herramientas estadísticas y de programas especiales que él mismo diseña. Este trabajo requiere conocimientos de física, matemáticas, química, estadística, biología y programación. “Siempre hay algo que aprender. Me apasiona mi trabajo y lo que más me gusta es poder coger los datos de un equipo que no logra entenderlos, interpretarlos, enseñárselos de una manera visual y que los entiendan. Es muy gratificante.” Aunque Guillermo no comenzó su trabajo con fines clínicos, sino para conocer los mecanismos que operan en los receptores, lo cierto es que su trabajo tiene un gran impacto en otras áreas, como por ejemplo en el desarrollo de medicamentos. Una vez constatada la probabilidad de un determinado proceso, las empresas farmacéuticas pueden llevar a cabo experimentos para verificar experimentalmente la conclusión a la que llegaron las simulaciones. Aunque no sucederá de la noche a la mañana, esta aproximación tiene un gran potencial para generar nuevos tratamientos.

Pero.., ¡un momento!. Guillermo estudió química ¿no? Entonces, ¿cómo es que en vez de estar rodeado de matraces y “pociones” lo está de pantallas de ordenador y es experto en programación? ¿Y cómo acabó en Alemania? Bueno, en su último año de carrera en la Universidad de la La Laguna (2004) realizó una estancia Erasmus en Berlín. Eligió Berlín porque estaba muy interesado en aprender Química Cuántica, una opción que no tenía en La Laguna. Al terminar la carrera le ofrecieron hacer el doctorado, que inició en Berlín y terminó en Jena; una ciudad a la que se movió al nombrar Catedrática a su directora de tesis. Acabada la tesis su prevista vuelta a España para incorporarse a un grupo español se vió frustrada por la muerte repentina del que iba a ser su director de investigación. Fue entonces cuando aceptó “al vuelo” otra oferta en Berlín, en donde se ha especializado en biología computacional. Pero fue en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, que visitó durante 6 meses en 2014 donde cobró forma la vertiente biomédica de su trabajo. “Siempre pensado que estaba a punto de irme, desde que llegué a Alemania he ido encadenando proyectos. Publico, me formo y disfruto, aunque no tenga mi propio grupo de investigación ni pretenda tenerlo. Así puedo dedicar más tiempo a mi familia y a la ciencia en sí misma, sin la parte –muy importante- de gestión que tiene esta profesión”. 

Guillermo, además de ser el presidente de la Sociedad de Científicos Españoles en la República Federal de Alemania (CERFA) desde 2020 es un apasionado de la comunicación científica lo que le ha llevado a lanzar “Palabra de Mol”, un podcast de 7 episodios muy loco y entretenido. Puesto que estudió en el Colegio Alemán, Guillermo no tuvo problemas con ese idioma tan “sencillo” en el que las palabras tienen 20 consonantes por cada vocal. Y aunque ha tenido momentos no tan buenos durante su trayectoria, se encuentra bien allá, contento con su trabajo. Fue durante su etapa doctoral, en Jena, cuando además de escribir un blog (sí, hubo una época en que estaban de moda), más conectó con otros españoles: “La sensación de ser un náufrago une mucho.” Además, ser canario también ha ayudado: “Los alemanes piensan en Canarias con cariño. Cuando dices que eres canario, además de provocar la pregunta recurrente ¿qué haces aquí?, también genera buen rollo y muchos tienen recuerdos de sus viajes a las islas que quieren compartir contigo. Es agradable que, cuando la gente oye la palabra Canarias, sonría. Y las sonrisas en estos países no las dan por nada.” ¿Te quedarías en Alemania? “Llevo casi 20 años diciendo que me lo estoy pensando y la verdad es que volvería a España mañana si se dieran las condiciones adecuadas. Pero es un tema muy complicado emocionalmente. Yo vine a Alemania para una cosa, me quedé para otra, en medio no supe para qué me estaba quedando, hubo una época en la que fui infeliz, luego cambiaron las circunstancias, de pronto has echado raíces… Mi experiencia me dice que a España vuelven sobre todo aquellos que empiezan el proceso de retorno por la decisión: Yo me quiero volver a España. Ese es su objetivo y de ahí el resto de prioridades ya se van organizando, muchas veces aceptando condiciones menos favorables”. Sin embargo, Guillermo aún no ha llegado a ese punto. “Es difícil salir de un sistema que valora y recompensa de modo más o menos predecible a otro con más incertidumbre, más allá del jaleo personal que pueda suponer mover mi vida de un sitio a otro. ¿Considero volver? Todos los días de mi vida”.

AUTORA: 

ILUSTRACIÓN CARLA GARRIDO