Aunque hablar de salud pública en estos tiempos de coronavirus podría parecer una frivolidad, lo cierto es que, al margen de esta situación excepcional, ir al médico se ha convertido en algo cotidiano. Tener un problema de salud y acudir al facultativo de cabecera o al especialista correspondiente para recibir un diagnóstico y un tratamiento supone una práctica totalmente normalizada. Pero, ¿qué ocurre cuando los sanitarios no dan con un diagnóstico porque los síntomas no encajan con una dolencia habitual? ¿O cuando, aun identificando la patología, ésta es tan poco común que, pese a ser conocida, carece de tratamiento?
Ese es el calvario que viven las personas afectadas por las llamadas “enfermedades raras”, aquellas que impactan en un número relativamente poco significativo de población y, por ello, no resulta económicamente rentable investigarlas. Sus pacientes se sienten muchas veces abandonados por el sistema de salud y es habitual que se organicen en colectivos que tratan de hacer llegar a la sociedad su problemática particular, para de ese modo intentar despertar el interés hacia su dolencia y, así, lograr que sea investigada.
Según la definición establecida por la Unión Europea, una enfermedad «rara» es aquella que afecta a menos de 5 individuos de cada 10.000, es decir, a menos del 0.05% de la población. Pese a esta escasa prevalencia, se estima que existen entre 5.000 y 8.000 enfermedades raras diferentes, de manera que sólo en Europa el número de afectados por una de estas enfermedades es de unos 29 millones de personas. En el caso de España, se calcula que tres millones de personas tienen una enfermedad rara o una complicación poco frecuente de una enfermedad común, según estimó el Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con Enfermedades Raras en 2009. Cerca del 80% de estas enfermedades tienen origen genético y pueden afectar a uno o a múltiples órganos.
Con estos datos explica Elena Ramos Trujillo la relevancia real de este tipo de patologías. Esta bióloga molecular ha sido adscrita al Departamento de Medicina Física y Farmacología de la Universidad de La Laguna para supervisar un proyecto de investigación que tratará de mejorar el diagnóstico y encontrar soluciones terapéuticas para la Enfermedad de Dent, una dolencia renal que afecta especialmente a hombres y se da con mucha incidencia en edades tempranas. La investigación, al estar amparada bajo el paraguas de la convocatoria Agustín de Betancourt, está orientada a encontrar resultados que sean transferibles al tejido productivo y, por ello, cuenta con la participación de un socio empresarial que, en este caso, es la compañía Biosigma.
Ramos Trujillo lleva unos veinte años dedicada a la investigación de esta y otras enfermedades renales desde que comenzara su tesis doctoral en 2001. En esos momentos se vinculó al equipo adscrito a la unidad de investigación del Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria (HUNSC) liderado por los doctores Víctor García Nieto y Félix Claverie Martín. Durante estos años, el grupo ha trabajado en las causas moleculares de diversas enfermedades renales raras, entre ellas la Enfermedad de Dent, convirtiéndose en grupo de referencia nacional e internacional.
En esta nueva investigación se mantiene la colaboración con el HUNSC con la participación de Félix Claverie Martín y María Isabel Luis Yanes, del Servicio de Pediatría de la Unidad de Nefrología Pediátrica del HUNSC, junto con el equipo de la Universidad de La Laguna formado por José David Machado Ponce y Agustín Valenzuela Fernández, del Departamento de Medicina Física y Farmacología, y Alexis Oliva Martín, del Departamento de Ingeniería Química y Tecnología Farmacéutica.
Enfermedad de Dent
La investigadora explica que el riñón está formado por túbulos por donde, tras el filtrado de la sangre, van circulando distintos componentes entre los cuales no sólo hay desechos, sino también moléculas que al organismo le interesa conservar y que el riñón recupera antes de transformarlos en orina. La función de estos túbulos no es uniforme, por lo que cada una de sus regiones tiene una función concreta y recupera distintos componentes. De este modo, las tubulopatías son un grupo de enfermedades que causan que una región del túbulo no funcione y, por ello, el organismo pierda la capacidad de reabsorción de determinados compuestos.
En el caso de la Enfermedad de Dent, la región afectada es el túbulo proximal, donde se produce la reabsorción de calcio, fosfatos y también de pequeñas proteínas que son importantes para el organismo porque muchas de ellas tienen función biológica, como vitaminas u hormonas relacionadas con la fijación del calcio en los huesos. “Es decir, estaríamos perdiendo calcio e impidiendo que se fije el poquito que podamos conservar. Esto va a tener unas consecuencias importantes en todo el organismo y hay que tener en cuenta, además, que como se manifiesta en edades tempranas, va a tener un impacto no solo en la función renal sino también en el desarrollo del niño”.
Aunque hay casos en mujeres, afecta sobre todo a varones porque los dos genes que la causan están en el cromosoma X. “Si eres chica, vas a tener dos cromosomas X, en uno de ellos habrá una copia del gen mutada, pero en la otra estará funcionando. En cambio, como el hombre solo tiene un cromosoma X, no tiene otro gen que compense ese que no funciona bien, con lo cual la enfermedad se va a manifestar en los niños varones”.
Entre el 30 y el 80% de los varones afectados progresan hacia una insuficiencia renal terminal, entre la tercera y la quinta década de su vida. Al no existir una terapia efectiva para estos pacientes, solamente se pueden aplicar medidas de apoyo dirigidas, principalmente, a retrasar la progresión de la enfermedad. “El mal funcionamiento del riñón se va acumulando hasta que hay un impacto fisiológico. A los riñones cada vez le cuesta más mantenerse al día y llega un momento en que la deficiencia renal ya no se puede corregir, por lo que los pacientes suelen pasar a hemodiálisis. Esta es sostenible hasta cierto punto, no es una situación óptima, por lo que la alternativa final es el trasplante renal, con todas las dificultades que implica”.
Ahora mismo se estima que hay unas 400 personas en todo el mundo afectadas por la Enfermedad de Dent, pero es lógico suponer que en realidad haya muchas más, ya que puede haber casos que, por el desconocimiento de esta patología, no hayan sido diagnosticados adecuadamente, y más en países con sistemas de salud menos desarrollados.
Pese a todo, la divulgación de esta dolencia ha mejorado sustancialmente gracias a la plataforma RenalTube, lanzada en noviembre de 2010 por el equipo de investigación del HUNSC en el que colabora Ramos Trujillo, con la participación del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), el Hospital Universitario Valle de Hebrón (HUVH) en Barcelona y el Hospital Universitario de Cruces (HUC) en Barakaldo. Gracias a esta plataforma se está constituyendo una base de datos que ha permitido mejorar el conocimiento clínico y molecular de las tubulopatías primarias, y crear un flujo bidireccional de información entre los clínicos y los investigadores básicos. El equipo de RenalTube está integrado por genetistas, nefrólogos pediátricos clínicos y biólogos moleculares de cuatro centros españoles, y el proyecto está financiado con fondos del Instituto de Salud Carlos III y fondos FEDER.
Así, aunque la Enfermedad de Dent en particular sigue siendo muy desconocida, la plataforma RenalTube ya cuenta con 700 médicos y profesionales biomédicos inscritos y está realizado la tan necesaria labor de divulgación. “Muchas veces los médicos tampoco conocen estas enfermedades raras: un pediatra que está en primera línea en el centro de salud no tiene por qué haber visto esto en su vida. Así que hemos ido, sobre todo a nivel nacional, buscando a esos pacientes para hacerles el diagnóstico y darles la información, y todo ello de forma gratuita para los pacientes y sus familiares. Gracias a RenalTube hemos podido expandirnos a Sudamérica y otros lugares del globo, donde ni hay conocimiento ni posibilidades de tratamiento; posiblemente, si se pudiera realizar una evaluación a nivel mundial saldrían muchos más casos, pero eso pasa con todas estas enfermedades raras”.
La conexión gomera
Esta línea de investigación comenzó hace unos 20 años en el HUNSC, y durante esos años, el grupo ha trabajado en las causas moleculares de diversas tubulopatías, entre ellas la Enfermedad de Dent, convirtiéndose en grupo de referencia nacional e internacional. Ramos Trujillo explica que se llegó a esta dolencia en concreto al investigar un problema de salud regional. “Ya antes de que me incorporara, el grupo estudiaba que en la isla de La Gomera y el sur de Tenerife hay una , la hipercalciuria idiopática, que hace que se pierda calcio por la orina. Para intentar comprenderla, se analizaron otras enfermedades que tuvieran manifestaciones similares, y así es como se llegó a la Enfermedad de Dent”.
Eventualmente, dicha enfermedad sería la que centraría el interés de la tesis de la investigadora. “Empecé en torno al año 2000-2001, cuando acabé la carrera, y he estado todo este tiempo investigando sobre esta enfermedad y otras tubulopatías. En su momento, me interesó hacer el doctorado y de las alternativas que tenía, me gustaba mucho la medicina y la parte genética. Surgió la posibilidad de empezar a colaborar con este grupo y ahí me quedé. Son un poco las circunstancias las que te van llevando, porque yo no conocía estas enfermedades antes”.
Así que, después de dos décadas de trabajo, el programa Agustín de Betancourt podría ayudar a sustanciar todo ese conocimiento en soluciones de aplicación práctica. De hecho, el proyecto planteado tiene un doble objetivo. El primero es desarrollar una herramienta de diagnóstico específica que permita aumentar el porcentaje de pacientes con confirmación genética, simplificando a la vez el procedimiento de diagnóstico, lo que permitiría ahorrar costes a los sistemas sanitarios y acelerar la aplicación de estrategias terapéuticas, con el fin de mejorar la calidad de vida de estos pacientes y retrasar el deterioro renal. El segundo objetivo es desarrollar un servicio de cribado de fármacos utilizando un modelo animal, para la búsqueda de tratamiento.
Este modelo animal fue desarrollado por el grupo gracias a un proyecto de investigación previo financiado por la Asociación para la Enfermedad de Dent (ASDENT). Dicha entidad, liderada por Eva Giménez y David Muñoz, padres de un niño con esta patología, trabaja sin descanso para recaudar fondos que destina íntegramente a la investigación de una cura para la enfermedad. Gracias a ello, el grupo ha podido desarrollar un ratón knock in (con una mutación concreta en un gen que expresa la correspondiente proteína mutada) que, en este caso, lleva una mutación identificada en un paciente español que presenta un fenotipo particularmente severo de la Enfermedad de Dent, de tal modo que el animal muestra las características más importantes de la patología. “Creemos que es una herramienta excelente para el ensayo y evaluación de aproximaciones terapéuticas para la enfermedad de Dent”.
El plan de trabajo previsto para el primer año del proyecto contempla trabajar con este modelo de ratón para establecer unos parámetros basales que permitan realizar las comparaciones cuando se empiecen a realizar pruebas sobre el animal. “Tenemos que tenerlo muy bien caracterizado y definido para luego poder diferenciar si hay un efecto o no cuando suministramos un fármaco. Para la parte de diagnóstico, necesitamos realizar un diseño muy riguroso porque se basa en tecnologías muy caras y, por las restricciones económicas que tenemos, hay que pensárselo mucho. Eso sería para este año y, obviamente, también tenemos que seleccionar muestras de ADN que cumplan los requisitos para poder introducirlos en el ensayo. Preparar la materia prima, en suma”.
Futuro turbulento
Toda esa planificación se ha visto comprometida por la paralización de toda actividad presencial a partir del estado de alarma. De hecho, Ramos Trujillo apenas llevaba unas semanas contratada y trabajando cuando ha tenido que parar. “Nos contrataron a final de enero de 2020 y un mes y medio más tarde, llegó la hecatombe del COVID-19. Nos ha afectado porque hay una parte muy importante de laboratorio que está parada, también la parte del desarrollo del trabajo con el ratón. Pero bueno, el ratón lo tenemos en el Animalario de la Universidad y está bien cuidado. He podido adelantar cosas de diseño, bases de datos y trabajo de ese tipo, pero si esto se prolonga, es un problema porque los objetivos pasan por el trabajo de laboratorio. Ya veremos de aquí a final de año qué ocurre, si plantean algún tipo de prórroga que tenga en cuenta estas circunstancias en las evaluaciones del Agustín de Betancourt”.
Esta interrupción no es un asunto trivial, puesto que los contratos Agustín de Betancourt tienen una duración de cuatro años, pero exigen superar una evaluación anual para poder proseguir. Es evidente que, dadas las circunstancias, va a ser complicado poder cumplir con el plan de trabajo que la investigadora había previsto, sobre el cual será evaluada a final de año.
Otro handicap del proyecto es su presupuesto: el programa Agustín de Betancourt sufraga el contrato de la investigadora, pero la financiación de los trabajos deberá lograrse por otros medios. En este caso, Ramos Trujillo estima que necesitará unos 70.000 euros para los cuatro años de trabajo. Cuenta inicialmente con una pequeña cantidad remanente de un proyecto anterior del grupo, y la Universidad de La Laguna ha aportado algo de dinero, pero en estos momentos ultima el papeleo para concurrir a una convocatoria nacional del Instituto de Salud Carlos III y también para una fuente algo más “exótica”: La edición 2019 de La Marató de TV3 y Catalunya Radio, el “telemaratón” navideño que cada año organiza la televisión autonómica catalana para recaudar fondos para un fin determinado, que en 2020 va a ser, justamente, la investigación de enfermedades raras. Por ello, el grupo tinerfeño va a concurrir acompañado por un equipo de investigación catalán. “Espero tener buenas noticias a final de año de uno u otro sitio”.
Sin embargo, Ramos Trujillo no puede evitar mostrar su preocupación con todo lo que puede ocurrir a raíz de la crisis del coronavirus. “Prefiero pensar de año en año, porque las evaluaciones son anuales y, además, tal y como se está poniendo la cosa con este parón económico, no veo claro que el apoyo financiero continúe. Me da muchísima pena, porque ya viví la crisis de 2008. Fue brutal para la investigación en España y, si esta crisis que se nos viene encima va a tener el impacto que parece, me dará muchísimo miedo que vuelva a suceder lo mismo. Y no creo que el COVID-19 vaya a cambiar la mentalidad de los políticos sobre a dónde tiene que ir el dinero; en la otra ocasión, desde luego no se apostó por la investigación”.
Tras veinte años de trabajo científico de alto nivel, la incertidumbre permanece: “Mi carrera ha sido muy precaria. He pasado por todo, por trabajar con y sin contrato, con beca y sin beca… A pesar de que seguía investigando, estuve durante casi seis años trabajando con contrato de técnico a pesar de tener el doctorado, en condiciones por debajo de mi cualificación. Pero aquí hay mucho de vocación. Y yo me considero afortunada porque siempre he podido, de un modo u otro, lograr cosas. Hay mucha gente que se ha ido quedando por el camino o ha tirado la toalla porque esta situación quema muchísimo”.
En cuanto a su propia carrera investigadora, si todo va bien y continua el apoyo económico de las instituciones, de este proyecto espera generar resultados que ayuden a los pacientes con la enfermedad Dent y enriquezcan el tejido productivo de la isla de Tenerife, lo que daría la oportunidad de continuar con la investigación en otras tubulopatías, pero con vistas a la trasferencia, pues ese es el objetivo del programa Agustín de Betancourt.
(Proyecto financiado por Cabildo de Tenerife, TF Innova, FDCAN, MEDI).
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