Basta con ‘googlear’ la palabra alzheimer para que se coloque delante de nuestros ojos la monstruosa cifra de casi 96 millones de resultados, 95.900.000 para ser más exactos, una muestra evidente de la inquietud y curiosidad que genera esta devastadora enfermedad neurodegenerativa. A día de hoy, hay alrededor de 46 millones de personas con demencia en todo el mundo, y 40.000 nuevos casos cada año en España, según los datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN).
Si cambiamos de palabra y hacemos la misma operación con la tuberculosis, otra enfermedad infecciosa que azotó a la humanidad en el siglo XIX y que se creía extinguida ‒al menos en los países desarrollados‒, los resultados no llegan a ser tan categóricos, pero casi: un total de 77.700.000, en los que se aporta todo tipo de información. Porque se quiere saber más sobre ella, especialmente desde que la Organización Mundial de la Salud (OMS) vaticinara que en 2050 se puede llegar a los cinco millones de muertes en el mundo.
No tantos como los resultados que afloran de las búsquedas, pero sí bastantes son los pasos firmes que se han dado para aportar hallazgos que ayuden a tratar ambas enfermedades. La Universidad de La Laguna ha estado inmersa, a lo largo de los años, en varios proyectos de investigación que han arrojado luz sobre las primeras alteraciones cerebrales provocadas por el alzheimer, fruto de una colaboración entre científicos españoles y japoneses; ha sido capaz de crear un sistema informático de clasificación automática que resultó ser todo un éxito a la hora de diagnosticar a personas enfermas y puso el foco en la importancia que la psicoterapia basada en ‘mindfulness’ tenía en la vida de los pacientes.
A los mencionados, y muchos otros, se une ahora un proyecto que, a pesar de que aún está en ciernes, ha comenzado a indagar en los compuestos que ayudarían a mitigar el dolor que padecen los enfermos de alzheimer y tuberculosis. Se trata de los compuestos oxaclicos trans-fusionados, que podrían tener propiedades terapéuticas de innegables beneficios, un aspecto absolutamente novedoso que centra la investigación del químico y doctor por la Universidad de La Laguna, Daniel A. Cruz Perdomo.
Este joven químico es el Investigador Principal (IP) de un proyecto enmarcado en el programa Agustín de Betancourt de transferencia de conocimiento, financiado por el Cabildo de Tenerife, en el que participa Orfan Biotech, S.L., empresa con sede en el Instituto de Productos Naturales y Agrobiología (IPNA) y centrada en la investigación y desarrollo de nuevos compuestos a partir de pequeñas moléculas para el tratamiento de enfermedades raras. Junto a ellos, y para aportar y ayudar en la investigación, están los miembros del Departamento de Química Orgánica, encabezados por el catedrático Víctor Sotero y los profesores Celina García y Miguel Ángel Ramírez.
Las pruebas
A todos les quedan por delante poco más de tres años para probar, probar y probar hasta conseguir confeccionar un traje a medida a este “esqueleto básico” que son los oxaciclos trans-fusionados, que se irá adornando hasta conseguir el efecto deseado. Se trata, por tanto, de “un proceso de ensayo y retroalimentación”, tal y como cuenta Cruz, que aún se encuentra en un estado muy inicial
“Empezamos el proyecto a comienzos de este año, concretamente el 30 de enero, y con la situación derivada de la covid-19 se nos han retrasado los trabajos de laboratorio. Aunque de momento solo podemos hablar de aspectos muy preliminares de la investigación, sí que es un hecho que se hayan conseguido generar las primeras moléculas que están siendo sometidas a los ensayos biológicos iniciales, llevados a cabo por la empresa Orfan Biotech”.
Hasta ahora, lo que se ha logrado es probar si el compuesto seleccionado es capaz de matar a la célula huésped o no, un paso rutinario y estandarizado en los ensayos biológicos que indicaría que hay que parar si se diera el primer caso, porque entonces no tendría sentido continuar. Una especie de semáforo rojo que en este proyecto no se ha activado, y que permitirá continuar hasta llegar a probar esas moléculas en células in vitro y, finalmente, in vivo, en animales o seres humanos.
“Tenemos una cascada de procesos en los que en algunas partes ‒explica Daniel Cruz‒, se activa la señal del dolor, y la idea es que estas moléculas puedan frenar parte de esa cascada, y no evidentemente para curar la enfermedad, algo muy ambicioso que ni siquiera nos planteamos, pero sí para mitigar el dolor asociado, especialmente al alzheimer,”.
En el caso de la tuberculosis el procedimiento es bastante más sencillo, aunque no hay que olvidar que la tercera parte de la humanidad está infectada por la Mycobacterium tuberculosis, tal y como ha apuntado la OMS. Lo que sí hay que hacer es matar la bacteria, ya que se sabe que han generado cepas muy resistentes a multitud de medicamentos distintos, lo que exige, no solo ir en búsqueda de fármacos similares a los que ya se han empleado, sino de otros diferentes a los que no oponga resistencia.
Para paliar el dolor producido por el alzheimer lo que se busca es que los oxaclicos trans-fusionados lleguen a tener propiedades terapéuticas, y para ello hay que generar distintas modificaciones de estas moléculas hasta que tengan el efecto deseado. ¿Cómo se hace? Probando. “Cuando tienes un hueco y esa proteína encaja lo que puede pasar es que eso genere un efecto, que cambie la forma o la función de esa molécula, porque cada molécula tienen una función concreta, pero si la haces interactuar con una proteína que forma parte de uno de esos procesos biológicos, a lo mejor le cambias su función natural”.
Los anillos
En definitiva, se interrumpe ese proceso biológico y cambia. En este sentido, la forma de la molécula es determinante para saber cómo interactuará. Y aquí es donde entran en escena los denominados anillos, que determinan la estructura orgánica de una molécula. Si la estructura es cerrada, lo que hay que hacer es ir probando en qué anillo encaja mejor, como si se tratara de ir ajustando un traje, encajando un patrón a la medida de un cuerpo concreto.
“Si el anillo en el que tiene que encajar la molécula es muy grande, no encaja bien y no hace efecto, y si es demasiado pequeño, entra y sale muy fácilmente, y tampoco consigue quedarse encajado. Lo ideal es buscar un tamaño de anillo acorde al hueco al que tiene que llegar la molécula, y por eso variar el tamaño de los anillos cambia el comportamiento de la molécula”, apunta Daniel.
Casi comparable (guardando las distancias) a una labor del mejor patronista de alta costura, que prueba hasta que su traje encaje bien a su cliente, Cruz aborda ahora esta fase del proyecto «Síntesis de oxaciclos trans-fusionados y evaluación contra tuberculosis y alzheimer» con un intenso trabajo que desarrolla día a día, mañana y tarde, en el Instituto Universitario de Bio-Orgánica Antonio González de la Universidad de La Laguna.
Aunque la investigación será ardua y todavía es pronto para saber si generará una posible patente o modelo de utilidad que dé pie al desarrollo de un modelo de negocio, finalidad con la que nace el programa Agustín de Betancourt, hay que mencionar que no se partía de cero. Había información al respecto. “En nuestro grupo de investigación llevábamos varios años trabajando sobre la idea de sintetizar estructuras de oxaciclos trans-fusionados, para estudiar las relaciones entre la complejidad estructural y las actividades biológicas de dichos compuestos”, explica el investigador.
El ‘casting’ de moléculas
Los primeros pasos se dieron al amparo de la empresa Eli Lilly and Company, una de las mayores compañías farmacéuticas estadounidenses, que se dedicaba, por decirlo de alguna manera, a realizar un cribado inicial con el que se podía saber si la molécula que se estaba investigando era capaz de ofrecer resultados prometedores para según qué cosas. En este caso, para mitigar el dolor que producen enfermedades como el alzheimer o la tuberculosis.
Mediante un sistema informático especializado que permitía identificar los compuestos a estudiar, las moléculas iban pasando una serie de filtros preestablecidos que determinaban, finalmente, si procedía seguir adelante o no. Es decir, si había posibilidades de desarrollar algún tipo de avance que condujera a algún hallazgo científico.
Todo este programa se desarrollaba bajo un contrato de estricta confidencialidad, por ordenador, y con un usuario concreto. “Era el primer paso, como un colador, y si alguna molécula conseguía pasar todos los filtros, te pedían la muestra real para pasar a la fase de laboratorio. Algunas moléculas dieron resultados muy interesantes, pero cuando íbamos a continuar el procedimiento la empresa cerró el programa y nos quedamos a las puertas de los ensayos reales”.
La interrupción de esta especie de riguroso ‘casting’ aplicado a las moléculas dejó la investigación anclada por un tiempo, aunque con los resultados de esos testeos, que sí hizo llegar la compañía a la universidad, se barajó la posibilidad de continuar la misma senda a través del programa Agustín de Betancourt, en el que finalmente se embarcó el proyecto, que en un par de meses cumplirá su primer año de vida.
Daniel Cruz sabe que queda por delante prácticamente todo por hacer, y es muy cauto cuando habla de encontrar un compuesto que sirva para mitigar el dolor que causa el alzheimer, una patología que merma a las personas la capacidad de verbalizar el malestar que se padece, lo que lleva a los pacientes a resistirse a las molestias con irritabilidad, confusión, miedo, llanto o suspiros. Respuestas angustiosas que evidencian que una persona con alzheimer está sintiendo dolor, un dolor no medible pero sí real.
“Los tres primeros años la idea es probar estructuras base diferentes y en función de los resultados, es decir, si con las primeras estructuras con las que estamos trabajando los resultados son buenos para seguir adelante, lo haremos, pero todo depende de cómo vayan evolucionando las cosas. Aún es muy pronto para avanzar nada”. Lo que sí es seguro es que es la primera vez que se abordan las posibles propiedades terapéuticas de los oxaciclos trans-fusionados para tratar una de las terribles enfermedades que sigue sin contar con tratamientos efectivos, capaces de mejorar la calidad de vida de quienes la padecen.
(Este proyecto ha sido posible gracias al apoyo del Cabildo Insular de Tenerife, TF Innova, FDCAN y MEDI).
Gabiente de Comunicación
