Según la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder), bajo esta denominación se conoce a aquellas patologías que tienen una baja prevalencia en la población. Para ser considerada como tal, cada enfermedad específica sólo puede afectar a un número muy limitado de personas o a una proporción muy reducida de la población. Concretamente, una enfermedad se denomina rara cuando afecta a menos de 5 de cada 10.000 habitantes. La Hiperoxaluria Primaria es una de ellas.
La bióloga Cristina Martín Higueras se encuentra investigando en la Universidad de La Laguna esta patología, una enfermedad sobre la que ya profundizó en su tesis doctoral, pero para cuya actual investigación, que pretende inquirir con mayor profundidad en sus efectos, ha recibido el prestigioso contrato posdoctoral Juan de la Cierva. Además, Martín ha impulsado la creación de la asociación española de pacientes con esta afección, APHES, cuya base se encuentra en Tenerife, así como la creación de la Asociación Europea de Pacientes con Hiperoxaluria Primaria, PH-Europe.
Se trata de un trastorno genético y hereditario poco común pero que tiene especial prevalencia en Canarias. Uno de los principales síntomas con los que se manifiesta en los pacientes es la formación de piedras en los riñones, compuestas de oxalato cálcico, una sustancia que produce el hígado, en este caso, de manera muy exacerbada. Todo ese oxalato debe ser excretado por la orina, pero al darse tanta cantidad, se une al calcio y da lugar a cristales que van creciendo hasta formar las piedras. Que el hígado produzca tal cantidad de esta sustancia se debe a una mutación genética que, al afectar a un gen determinado, AGXT, que hace que la proteína no funcione bien y no se detoxifiquen debidamente otros metabolitos, lo que conduce a esta producción desmedida de oxalato.
Conociendo la descripción teórica de la enfermedad, cabe preguntarse cómo se ve afectada la vida de las personas que la sufren. Martín asegura que padecer Hiperoxaluria Primaria tiene un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. En algunos se manifiesta en edades muy tempranas, incluso antes del año de edad, y en esas ocasiones suele ser bastante grave y los pacientes no suelen tener una supervivencia muy larga. Mientras, en otros puede aparecer tardíamente, en la adolescencia o incluso en la edad adulta y tienen una evolución muy heterogénea.
Sufrir esta enfermedad supone tenerla presente en el día a día, casi a todas horas. La hidratación de los pacientes debe ser constante y muy intensa, incluso de noche, hasta el punto de resultar necesario activar distintas alarmas para levantarse y beber agua. Los días muy calurosos y la práctica deportiva complican aún más la situación; de encontrarse deshidratados en algún momento, se incrementa exponencialmente el riesgo de que se produzcan los cálculos renales.
Cuando se llega a ese punto y se forman las piedras en los riñones, el dolor de los cólicos es muy fuerte, prácticamente insoportable. Para que desaparezca es necesario eliminar las piedras. “Los pacientes viven con miedo constante de tener cólicos; cuando ya los tienen es muy doloroso y tienen constantes visitas al hospital”, asegura la investigadora, que apunta también que en Canarias 
se dificulta aún más la situación para pacientes procedentes de las islas no capitalinas como La Gomera o La Palma, que tienen que trasladarse con mucha frecuencia a hospitales de mayor envergadura para ser atendidos o para una intervención urológica que elimine el cálculo.
Incidiendo en Canarias, Cristina Martín sostiene que la Hiperoxaluria Primaria genera un especial interés en esta universidad y en este ámbito geográfico debido a que existe un efecto fundador en el archipiélago, lo que hace que prevalezca en el territorio. Esto quiere decir que la mutación ha incidido más aquí porque procede de un grupo de personas portadoras que migraron desde el norte de África y se asentaron en las Islas Canarias, donde ha sido más sencillo que se desarrolle por la propia orografía de las islas, donde hay mucha tendencia a la endogamia, sobre todo cuando las comunicaciones en antaño eran menos avanzadas como lo son hoy en día. La bióloga apunta que en el archipiélago hay actualmente alrededor de una veintena de casos.
Combatir la enfermedad
“Típicamente, los tratamientos han sido paliativos o conservadores”, comenta Martín. Asegura que tradicionalmente se han realizado trasplantes de hígado y riñón, “todavía se hace, pero con todos los riesgos que eso conlleva y la mortalidad asociada”, añade. Según la investigadora, para descubrir qué nuevas terapias moleculares se pueden llevar a cabo es necesario investigar los mecanismos moleculares de la enfermedad. En su tesis doctoral y basándose en esos mecanismos que se han ido investigando, se encontró una diana terapéutica dentro del metabolismo del hígado que, al ser bloqueada, hace que se reduzca el sustrato y que de esta manera no se produzca oxalato bloqueando así la patología desde sus inicios.
¿Cuáles son los medios para lograrlo? Hay muchas maneras, pero en su tesis doctoral se trabajó en el bloqueo de una proteína en el metabolismo de oxalato. Para ello resultó necesario buscar moléculas de pequeño tamaño que luego pudieran ser desarrolladas como fármacos para ser administrados por vía oral y que, de esta forma, llegaran al hígado y bloquearan dicha proteína, lo cual es una estrategia segura y eficiente para disminuir el oxalato y el riesgo de producción de piedras.
Tal y como apunta Martín, con esa misma estrategia terapéutica teórica también se puede bloquear desde un paso anterior, llegando al ARN mensajero. Esta última teoría ha sido desarrollada en ensayos clínicos. De hecho, su tesis ha sido la base para que dos empresas farmacéuticas americanas desarrollaran un fármaco contra esta diana, y uno de ellos, Oxlumo (Alnylam Pharmaceuticals), ha sido aprobado por la FDA y EMA el pasado noviembre de 2020.
Que su tesis sirviese de base para que empresas farmacéuticas desarrollaran un fármaco contra la enfermedad ha sido muy significativo tanto personal como profesionalmente para la investigadora de la Universidad de La Laguna, que, ante todo, quiere hacer hincapié en que se ha tratado de un trabajo en equipo y pone en valor la aportación de su director de tesis y profesor del área de Anatomía Patológica del centro, Eduardo Salido. “Toda esta hipótesis de trabajo y las colaboraciones con empresas farmacéuticas fueron en gran medida gracias a él, yo estaba a su lado y él me dejó aprender y estar dentro del equipo”, comenta Martín. Además, asegura que esto supone que su investigación se materialice y que las farmacéuticas se interesen por ello a pesar de ser una enfermedad rara. “Es un logro ver que lo que has hecho en el laboratorio con ratones día tras día y noche tras noche, al final ha servido de algo”, concluye la bióloga.
Tras su tesis doctoral, Martín obtuvo un contrato de investigadora postdoctoral en el Hospital Clínico de Bonn (Alemania), para investigar los mecanismos moleculares que subyacen en la respuesta inflamatoria derivada del depósito de cristales de oxalato cálcico en la Hiperoxaluria Primaria, un proyecto financiado por el Ministerio de Ciencia germano y donde trabajó bajo la supervisión de los doctores Kurts y Hoppe, este último pediatra nefrólogo experto y referencia internacional en la Hiperoxaluria Primaria. Trabajar mano a mano con él le permitió acercarse más a la realidad clínica de la enfermedad e interactuar con los pacientes.
Este trabajo previo le valió para conseguir el contrato postdoctoral Juan de la Cierva en la Universidad de La Laguna, gracias a la que se incorporó al equipo de Eduardo Salido y se adscribió al
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), continuando en una línea de investigación nueva que analiza la respuesta inflamatoria en el riñón.
Tal y como comenta la bióloga, este proyecto pretende mirar más en profundidad las moléculas de inflamación que se expresen en pacientes y que puedan aportar un correlato clínico que luego pueda ser llevado al laboratorio. Ahora que están en boga las ciencias ómicas, doctrina que permite estudiar un gran número de moléculas implicadas en el funcionamiento de un organismo, también han querido introducir en la investigación la metabolómica para “ver las diferencias que existen entre los diferentes tipos de Hiperoxaluria Primaria”, asegura Martín, que además adelanta que esperan disponer de datos pronto para realizar una publicación al respecto. “Hay muchas teorías actualmente que apoyan lo que estamos haciendo, pero nosotros queremos desarrollar modelos animales que nos permitan de una manera más robusta, comprobar si determinadas vías de inflamación están realmente activadas o no en el riñón”, concluye la experta.
“Sin la investigación no habría muchos de los avances que hay en los hospitales en cuanto a tratamientos, pero también en cuanto a diagnóstico y seguimiento de los pacientes. Es básico”, asevera Martín. Además, asegura que la investigación en enfermedades raras aporta conocimientos adicionales ya que al tener normalmente afectado un solo punto del metabolismo, se simplifica todo lo complejo que es nuestro organismo y ayuda a obtener una información de biología básica que luego se puede extrapolar a casos mucho más complejos. Todo esto también se extrapola al tratamiento del paciente: “la investigación en el laboratorio va de la mano de la colaboración con el médico, que también necesita mejorar el seguimiento, el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes”, afirma.
Concienciación y divulgación
Más allá de la investigación, Cristina Martín ha impulsado la creación de la Asociación Europea de Pacientes con Hiperoxaluria Primaria (PH-Europe), en cuya página web, vuelcan información útil, veraz y contrastada médica y científicamente acerca de la enfermedad, en un lenguaje sencillo para los pacientes y sus familiares. Dicha información ha sido traducida en seis idiomas (español, alemán, inglés, francés, italiano y portugués).
Asimismo, también ha impulsado la creación de la asociación española de pacientes con Hiperoxaluria Primaria (APHES), cuya base se encuentra en Tenerife, gracias a la implicación directa de Ana Prado, presidenta de la asociación y madre de un paciente con esta enfermedad. En paralelo, ha organizado dos reuniones virtuales en el ámbito europeo para brindar a los pacientes y sus familiares información actualizada acerca de los nuevos avances en la enfermedad, así como las nuevas estrategias de tratamiento que están en ensayos clínicos. “Nuestra misión es clara: seguir investigando esta enfermedad, ayudar a estos pacientes tanto en una mejora del diagnóstico y del tratamiento como en el día a día suministrando información y apoyo a los pacientes de cualquier grupo de edad, sin que el idioma sea una barrera”, sostiene la bióloga.
Martín también lleva a cabo un potente trabajo como divulgadora científica, sobre todo, entre los más jóvenes. Ha sido parte, como miembro de PH-Europe, de la creación de un libro de colorear basado en la historia de una paciente y de un vídeo, con referencias a Canarias, para que el público infantil comprenda la Hiperoxaluria Primaria. Para la investigadora, estas iniciativas dirigidas a niños son sumamente importantes porque estos no suelen entender la enfermedad con material teórico. “Les dices que tienen una enfermedad rara, pero ¿cómo llegas a ellos? ¿Cómo les explicas qué es lo que ocurre con esa enfermedad para que sean capaces de mantener el tratamiento necesario?”. Una de las soluciones que plantea Martín es este material didáctico. “Cuando puedes llegar a los más pequeños influenciando en esa parte de adquirir la información y de saber cómo evoluciona la enfermedad, realmente les estás ayudando a una mayor supervivencia”, asegura la experta.
La Universidad de La Laguna ha sido una pieza clave en la carrera de Martín, desde que estudiara la licenciatura en Biología en este centro hasta ahora, donde además de estar llevando a cabo esta investigación sobre Hiperoxaluria Primaria, también estudia el grado en Medicina, lo cual, asegura, le está permitiendo tener una perspectiva mucho más global y completa acerca de la realidad clínica de estos y de muchos otros pacientes. Cristina Martín seguirá concienciando e investigando esta patología para ayudar a las personas que la padecen; seguirá investigando para mejorar vidas, desde un laboratorio.
Gabinete de Comunicación
