El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es uno de los desafíos médicos más relevantes de la actualidad, dado que su prevalencia en el futuro va a aumentar hasta cifras difícilmente sostenibles para cualquier sistema sanitario, sin mencionar el desgaste emocional y mental que supone para los familiares de quienes padecen esta demencia. Desgraciadamente, en la actualidad no existe una cura para esta patología neurodegenerativa y, lo que es peor, tampoco existen biomarcadores predictores que permitan realizar un diagnóstico preclínico en fases tempranas.
Por ello, la investigación sobre esta dolencia es una de las prioridades en la comunidad científica global y son muchos los proyectos que intentan hallar solución a las múltiples facetas que conlleva. Uno de ellos está coordinado por el profesor del Departamento de Ciencias Médicas Básicas de la Universidad de La Laguna Ángel Acebes Vindel, que ha obtenido hasta 2023 financiación en la convocatoria del Plan Nacional de Investigación con un proyecto que se desarrollará íntegramente en el Instituto Universitario de Tecnologías Biomédicas (ITB) de la institución docente.
Gracias a los resultados de investigación que se han logrado hasta el momento por otros equipos, ya se sabe que antes de que la enfermedad de Alzheimer curse con sus síntomas más conocidos de pérdida de memoria y deterioro cognitivo, se produce un mal funcionamiento de la sinapsis (es decir, el proceso mediante el cual una neurona se “conecta” e intercambia información con otra) y también se aprecia una pérdida de la capacidad olfativa parcial o incluso total en estos pacientes. El equipo de investigación de la Universidad de La Laguna se está centrando, precisamente, en esos dos factores previos, estudiándolos en dos modelos animales: la mosca del vinagre y el ratón. El objetivo es doble: primero, poder comprender mejor las características iniciales del proceso neurodegenerativo; y segundo, comprobar si la aplicación controlada de determinadas sustancias podría restaurar esas sinapsis que se pierden tempranamente.
Acebes define esta investigación como un proyecto básico “con gran poder traslacional”, en el sentido de que el empleo de dos modelos animales, permite que los resultados presenten gran robustez y sean extrapolables con la posibilidad de que, si los resultados son los esperados, pueda ayudar en el futuro al desarrollo de algún tipo de tratamiento trasladable a la industria farmacéutica. Pero, como buen científico, prefiere mantener la cautela: “Lo que estamos asentando en nuestras investigaciones son los cimientos que nos permitan determinar los mecanismos básicos que provocan que una neurona normal se vuelva una neurona enferma. Y así también estaremos aportando información muy válida tanto para nuestros experimentos futuros como para los de otros colegas de profesión que están probando otras alternativas. Lo que indudablemente redundará en el futuro de la investigación con pacientes de esta pavorosa enfermedad”.
Una enfermedad insidiosa
El Alzheimer es un síndrome multifactorial que afecta a neuronas que están conectadas en redes neuronales junto con otras muchas células nerviosas, primero haciéndoles perder los contactos sinápticos entre ellas y, seguidamente, provocado su muerte (es decir, la neurodegeneracion). Uno de los mayores problemas para detectarla tempranamente es que, como explica el investigador del ITB, se trata de una “enfermedad insidiosa, que no da la cara”, y que no existen biomarcadores que permitan un diagnóstico preclínico. “Si lo hubiera, se podría decir: ‘esta persona, dentro de unos años, va a desarrollar Alzheimer’. Lo cierto es que, desgraciadamente no sabemos qué factores son los responsables de que en una persona un envejecimiento normal derive hacia una demencia tipo Alzheimer. Desconocemos las razones de ese cambio”.
En la actualidad, existen tres métodos para tratar de determinar la presencia de la enfermedad. El primero es muy invasivo, pues requiere realizar punciones lumbares para obtener líquido cefalorraquídeo con el fin de analizar los niveles de los dos marcadores anatomopatológicos clásicos de la enfermedad: uno es la acumulación y agregación de un péptido llamado betaamiloide y el otro es la acumulación de una proteína llamada Tauhiperfosforilada, una proteína microtubular en una forma que presenta una unión a un mayor número de fosfatos y se agrega en forma de ovillos en el cerebro.
La segunda técnica es menos invasiva y consiste en analizar en el plasma la presencia del péptido betaamiloide, lo que indica que su cantidad en el cerebro es mucho mayor. “El cerebro es el gran “castillo” del cuerpo, y como tal tiene una muralla de protección llamada barrera hematoencefálica, de tal manera que lo que no quiere el cerebro, lo echa fuera y se libera de ello. Cuando hay presencia de péptido betaamiloide en sangre, es que ya hay un grave problema de acumulación de esta proteína en el cerebro”, explica.
El tercer modo de detección sería mediante técnicas de neuroimagen, concretamente la tomografía por emisión de positrones (PET, en inglés), que permite trazar la presencia de un compuesto marcador determinado. Este compuesto permitiría analizar, por ejemplo, cómo la ingesta de glucosa por parte de las neuronas estaría comprometida, pudiendo determinar su estado fisiológico.
Otro de los objetivos del equipo del ITB es tratar de aportar nuevas técnicas de observación que permitan anticiparse al inicio de la neurodegeneración, es decir biomarcadores lo más predictivos posibles, que pudieran servir como ese ansiado y todavía ausente diagnóstico preclínico. Pero, ¿cuál es la aproximación experimental para llegar a ellos? La utilización de dos modelos animales, la mosca del vinagre y el ratón, permite realizar aproximaciones experimentales diferentes, cuyos resultados podrían ser complementarios.
Muestra de las moscas utilizadas en esta investigación.
Explorar el olfato de la mosca y del ratón
Como se indicó anteriormente, dos de los primeros eventos que ocurren cuando empieza a manifestarse la enfermedad de Alzheimer, son la pérdida de contactos sinápticos y que muchos pacientes experimentan una pérdida en su capacidad olfativa. Para observar estos procesos de manera controlada, el equipo de Acebes emplea como modelo animal la mosca del vinagre (Drosophila). Este modelo permite alterar al alza o a la baja la expresión de múltiples genes, o, en este caso, expresar proteínas betaamiloides humanas en grupos de neuronas del cerebro de estas moscas. En dicho cerebro hay entre 100.000 o 200.000 neuronas, mientras que el cerebro humano puede tener del orden de 1012.
“Por lo tanto”, explica, “estamos yendo a un modelo genético más sencillo y con un menor número de neuronas. Y podemos realizar un abordaje genético muy potente, expresando proteínas tóxicas en humanos en el sistema olfativo de estas moscas, que además es más sensible que el sistema olfativo humano. Con este modelo animal podemos producir efectos muy parecidos al Alzheimer en una primera fase, observando cómo cambia la capacidad olfativa de estas moscas”.
La segunda vía de experimentación consistiría en sobreexpresar genéticamente una lípido-quinasa, la PI3K, que permite aumentar el número de contactos sinápticos. “Si en una red neuronal que está empezando a perder contactos, poseemos una herramienta que es capaz de revertir esa pérdida y producir de nuevo esos contactos estaríamos, por así decirlo, ‘recableando’ de nuevo el sistema. Y eso nos permitiría, al menos, retrasar los efectos de la degradación y no solo ‘recablear’, sino mejorar el estado fisiológico de esas neuronas. Y esto es algo que vamos a probar también en un segundo modelo animal mucho más próximo a los humanos: el ratón”
Los roedores utilizados por el equipo son unos ratones transgénicos denominados APP/PS1 y expresan dos mutaciones humanas que hacen que los animales sean perfectamente normales durante un tiempo, pero entre los seis o nueve meses de vida, comiencen a generar placas por la agregación del péptido betaamiloide. “Primero vamos a comprobar que estos ratones comienzan perdiendo sinapsis de manera temprana, antes de la acumulación de péptido betamiloide, y luego vamos a inyectar un péptido (una molécula formada por la unión de un número pequeño de aminoácidos) activador farmacológico de PI3K que favorecerá la reconexión neuronal perdida. Este péptido lo tenemos patentado y hemos publicado su efecto en roedores en artículos previos del grupo y colaboradores, el último en 2020. En este último trabajo hemos validado su uso en el contexto de Alzheimer, empleando células humanas en cultivo, un primer paso necesario antes de dar cualquier otro.”
De este modo, la estrategia es observar pérdidas de sinapsis y documentar defectos olfativos en moscas y luego en ratones, de tal manera que aquellas aproximaciones experimentales que no se puedan realizar en un modelo animal, se podrá lograr en otro. “Porque queremos comprobar si con los ratones ocurre lo mismo: es decir, en edad temprana, antes de que desarrollen aspectos posteriores de la enfermedad, ¿presentan perdidas de sinapsis estos ratones?¿desarrollan problemas de olfacción? Nuestros datos previos indican que ambos eventos ocurren, así que vamos a restaurar sinapsis empleando el péptido activador, inyectándolo en el cerebro de esos ratones para recuperar los contactos sinápticos.. Porque si recuperas sus contactos sinápticos, las neuronas seguirán activas y mantendrían su función fisiológica normal.
El péptido que está probando el equipo dirigido por Acebes funciona atravesando la membrana plasmática y disparando una cascada de señalización que consigue su efecto de manera controlada tanto temporal como localmente. “Lo utilizamos a muy baja concentración y en un área cerebral específica, dado que no nos interesa producir contactos sinápticos incontrolados. Un aumento incontrolado del número de sinapsis en un sistema que ya está establecido, podría provocar, hablando coloquialmente, un caos en el sistema y lo que queremos es solamente restaurar las sinapsis en un circuito que ya está construido”.
Si la experiencia con los ratones APP/PS1 resulta favorable, el siguiente paso, ya con otro proyecto, sería hacer pruebas con monos: “Se comienza trabajando in vitro, en células en cultivo, para comprobar que tu herramienta farmacológica no es tóxica y validar su efecto celular. Sigues con un modelo de investigación genética como la mosca del vinagre en nuestro caso. Luego saltamos al ratón, que es otro modelo ya de vertebrados. Lo siguiente sería probarlo en monos. Y finamente, el salto a las fases de los estudios con humanos. Cuando uno da con una posible molécula con posibilidades farmacéuticas para, en este caso, el tratamiento del Alzheimer, de la fase primera a la última en humanos pueden haber pasado doce o catorce años”.
Una de las demandas de la comunidad científica es dar con biomarcadores preclínicos basados en técnicas no invasivas. “Como, por ejemplo, un test olfativo”, explica. “Si llegamos a buen puerto y observamos qué ocurre en la olfacción de un paciente -y para eso tenemos buenos contactos con otorrinos de la Red Olfativa Española (ROE)- se podría averiguar, por ejemplo, si la ausencia de respuesta a un tipo concreto de olores podría ser un indicador temprano ”.
Una patología en progresión
La investigación en Alzheimer se ha convertido desde hace décadas en una prioridad médica porque, como detalla Acebes, los números actuales son alarmantes y su progresión futura, aún más. “Se calcula que alrededor de 50 millones de personas tienen Alzheimer y que cada tres segundos hay un nuevo enfermo diagnosticado. Las expectativas, teniendo en cuenta que la población está envejeciendo, son de alrededor 152 millones de personas en 2050. En España hay unas 900.000 personas diagnosticadas, de las cuales en Canarias hay unas 30.000, según los últimos registros sobre pacientes de Alzheimer. Para mitad de siglo, la cifra estimada en nuestro país sería de 2 millones de pacientes”.
Es, pues, una patología dura no solo para el paciente, sino para los familiares y el sistema de salud, que debe prestar una asistencia a estas personas durante diez o doce años de media. Generalmente está asociada a personas mayores de 65 años, y el aumento de la esperanza de vida en los países desarrollados provoca esa proyección futura tan alarmante. Eso, y el hecho de que cada vez el rango de edades está bajando y ya se están empezando a ver casos mucho antes, los más extraños a los 45 años.
Para acentuar aún más el problema, hasta ahora se consideraba una patología propia del primer mundo, pero ya están empezando a proliferar muchos casos en África y América Latina y, de hecho, se estima que el 60 o 70% de nuevos casos del futuro van a ser en estos países en vías de desarrollo. “Y ellos no tienen un tejido sanitario adecuado como para soportar esta carga asistencial”, reflexiona el investigador. “Así que imagina la presión que existe para encontrar una cura para esta enfermedad. Urge dar una solución y tenemos que seguir trabajando en ella. Sin descanso. También hubo mucha presión para obtener una vacuna para la Covid-19… ¿Verdad que no habíamos visto nunca antes que una vacuna saliera a la luz en el plazo de un año? Pues se ha logrado, lo cual demuestra que, si se ponen recursos para atajar un problema mayor y se apuesta por la ciencia y el trabajo laborioso de los científicos se puede acelerar la búsqueda de una solución”.
En este sentido, Acebes recuerda que el problema con la Enfermedad de Alzheimer es más complejo aún ya que desde hace veinte años se han probado más de 200 compuestos diferentes para atajar el Alzheimer y todavía ninguno ha sido eficaz desde el punto de vista curativo. Su proyecto representa una nueva aproximación, una nueva posibilidad, una nueva esperanza que, por ahora cuenta con buenas expectativas, pero a la que aún le queda mucho camino experimental por recorrer.
En la enfermedad de Alzheimer existen factores externos, no solo genéticos, que contribuyen a la aparición de la enfermedad y que no son aún del todo conocidos. Así, el investigador menciona tres estudios que han sido desarrollados en Finlandia Francia y Holanda en los que se han analizado de manera exhaustiva múltiples factores dentro del estilo de vida, en dominios como alimentación, actividades físicas y sociales, riesgos metabólicos y vasculares entre otros, a fin de valorar su repercusión en el desarrollo posterior de dicha enfermedad. “Estaremos pendientes de de los resultados de estos y otros estudios similares que han comenzado recientemente porque van a ser muy importantes para detectar los factores externos que afectan a la enfermedad y que comienzan a decirnos cómo el mantenimiento de hábitos de vida saludables podría ser un posible elemento de intervención positiva en la etiología del Alzheimer.
“Por supuesto que nuestro fin último como investigadores es conseguir salvar vidas humanas, pero, para ello debemos primero desentrañar cuáles son los mecanismos básicos por los que un proceso fisiológico normal se altera y está fallando. Esa búsqueda puede ser muy compleja en el caso del Alzheimer y en nuestro proyecto intentamos arrojar luz en un aspecto en concreto: los problemas tempranos asociados a la pérdida de contactos sinápticos. Estamos intentando trazar el marco de lo que sucede cuando una neurona comienza a ponerse enferma. Otros investigadores dedican su energía a la obtención de una vacuna que haga que nuestro sistema inmune destruya los depósitos de betamiloide; otros, en conocer la relación entre el Alzheimer y un tipo de diabetes melitus, y así todos los científicos vamos aportando nuestro esfuerzo para luchar contra esta devastadora enfermedad”, concluye.
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