Hace dos años, el Ministerio de Sanidad, y más concretamente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), alzaba la voz de alerta sobre un fármaco para tratar miomas uterinos que llegó a causar fallos hepáticos graves, motivo por el que se decidía retirarlo y parar su comercialización mientras estaba en revisión. Y no era la primera. El medicamento en cuestión, Esmya (acetato de ulipristal), reducía los miomas, cierto, pero había llegado a provocar daños en el hígado tan graves que varias mujeres tuvieron que ser trasplantadas.
Un año más tarde (abril de 2021) y a pesar del permiso otorgado para retomar su distribución, el Ministerio de Sanidad español indicaba que esa comercialización implicaba restricciones en sus indicaciones, y muy explícitas. No es para menos cuando tan solo con leer el prospecto cualquiera puede llegar a cuestionarse si es peor el remedio que la enfermedad. Si al tomarlo las pacientes detectaban vómitos, nauseas, cansancio, falta de apetito, dolor en el abdomen, orina con color oscuro o coloración amarillenta ‒tanto de la piel como de la esclerótica, la parte blanca de los ojos‒ tenían que acudir sin falta a su médico porque seguramente su hígado no estaba funcionando como debía.
A sabiendas de que este tipo de tratamientos y la cirugía ginecológica son las dos únicas formas, por ahora, de librar a las mujeres de los intensos dolores y sangrados abundantes que estos estos tumores benignos sólidos les provocan, la catedrática Carmen Évora García y la profesora titular de la Universidad de La Laguna Araceli Delgado Hernández, están seguras de que el empleo de nanopartículas inteligentes en el tratamiento de estos miomas, que siete de cada diez mujeres desarrolla a lo largo de su vida, tiene “muy buen futuro”.
Y lo dicen con conocimiento de causa: 25 años de investigaciones a las que hay que añadir su sobrada experiencia en formulación de medicamentos y sus aportaciones en el campo de la regeneración de los huesos mediante biomateriales y proteínas terapéuticas. De hecho, ambas fueron de las primeras investigadoras españolas en hacer estructuras tridimensionales de pérdidas óseas en grandes cantidades e introducir prótesis biodegradables que liberaban sustancias capaces de estimular la regeneración de los huesos dañados.
Nanopartículas contra miomas
Todo un hallazgo que posteriormente ha derivado en la utilización de las nanopartículas, pero en esta ocasión para tratar la osteoporosis, un proyecto que se inicia en breve y que continúa su línea de investigación sobre los sistemas de liberación de sustancias terapéuticas. «Herramientas tecnológicas para el control del tráfico sistémico e intracelular de nanopartículas lípido-poliméricas» es un proyecto con el que, resumiendo mucho, quieren crear unas diminutas partículas inteligentes que, una vez inyectadas (vía vaginal) en el mioma, liberarían una serie de sustancias con las que podría evitarse el crecimiento del tumor.
“No es un procedimiento complicado, de hecho sería más fácil que el de los huesos”, reconocen Carmen Évora y Araceli Delgado cuando hablan de lo importante que sería para las mujeres poder aliviar este trastorno que conlleva en muchas ocasiones tener que extirpar el útero, un método totalmente invasivo al que no sería necesario recurrir si la investigación que les ocupará de aquí a tres años vista (comienzan este mismo mes de septiembre) llega a buen puerto.
“Administras la sustancia dentro del mioma y esas nanopartículas inteligentes van entrando en todas sus células. El efecto final es que se muere, no se reproduce, reduciéndose así el tumor”, explica Delgado. Un planteamiento bastante sencillo que chocaría frontalmente con los tratamientos que se administran en la actualidad, y que afectan a todo el organismo hasta legar al útero, provocando tales efectos secundarios que mantenerlos más allá de los seis meses se hace poco recomendable. Inviable.
“Nuestro objetivo fundamental es que las sustancias lleguen a la célula diana; ese es nuestro trabajo. Por eso lo que tenemos que hacer es buscar herramientas para engañar al resto del organismo, para engañar al hígado, fundamentalmente. Para ello tenemos que fomentar que esa partícula quiera llegar hasta el hueso, el riñón o, en este caso, el mioma uterino” recalca Évora.
Para conseguirlo tienen de plazo hasta 2025, un presupuesto de 280.000 euros y un trabajo que está bastante avanzado porque la base ha sido la investigación que este tándem investigador ha venido desarrollando estos años sobre el uso de proteínas terapéuticas en la regeneración ósea, que ahora se focaliza en el tratamiento del hueso osteoporótico.
Freno a la osteoporosis
A raíz de toda esa experiencia investigadora centrada en la creación de prótesis que se disuelven una vez que se forma el nuevo hueso, no tardaron tiempo en comprobar que el hueso osteoporótico es diferente al normal, algo que fue reconduciendo el interés de ambas hacia el tratamiento de los huesos afectados por esta enfermedad, una dolencia que provoca la pérdida de masa ósea y los vuelve más porosos y frágiles.
De hecho, la OMS cifraba hace unos años en más de 3,5 millones las personas que padecen osteoporosis en España. Los últimos datos apuntan a 3 millones, de los que 1 corresponde a mujeres, las grandes damnificadas de una enfermedad crónica y progresiva, casi silenciosa, que afecta especialmente a las personas mayores de 50 años, y para la que solo existen medicamentos que refuerzan los huesos y reducen el riesgo de fracturas, pero no logran aplacar la pérdida de masa ósea.
“Lo que estamos intentando es frenar esa disminución de masa ósea y aumentar la capacidad de formación de ese hueso osteoporotico, y para eso tenemos que crear unas nanopartículas que tengan unas ‘banderitas’ que provoquen un efecto llamada sobre ese hueso. Ese producto que está dentro de esas nanopartículas se liberará solo en el hueso y no irá a otros órganos, evitando así el riesgo de toxicidad y los efectos secundarios”.
“Las nanopartículas que estas científicas del Instituto de Investigaciones Biomédicas del Centro de Investigación Biomédica de Canarias, dependiente de la Universidad de La Laguna, fabrican están restringidas a materiales biomiméticos, lo que quiere decir que su cubierta posee los mismos componentes que las membranas para que la célula se encuentre con algo familiar y no la rechace de pleno.
El trabajo de hacer una ‘nanoformulación’ se nutre de muchas colaboraciones con otros grupos que avanzan en la misma línea. Su proyecto es un subproyecto dentro del denominado «Nanopartículas biomiméticas para administración local y sistémica de oligonucleótidos» (BioNanoGene), adscrito al Plan Nacional de Investigación Científica y Desarrollo Tecnológico, que lideran y en el que trabajan codo con codo con personal investigador de las universidades de Cantabria y Santiago de Compostela, y con la profesora de Genética de la Universidad de La Laguna, Teresa Acosta Almeida.
Fue precisamente con ella con la que contactaron para aventurarse en el estudio de los miomas, una labor que tendrán que compaginar con otra en la que vuelcan desde hace casi 10 meses su dilatada experiencia en el campo de la tecnología farmacéutica, pero esta vez no encaminada a las personas, sino a los animales. La aplicación de sustancias terapéuticas llega ahora al ganado, a los peces y a los animales de granja con el objetivo de prevenir infecciones y evitar el consumo excesivo de antibióticos, del que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha advertido en numerosas ocasiones.
Polifenoles para reducir antibióticos
La forma de hacerlo es usando los polifenoles presentes en el bagazo de la uva blanca. Las pulpas, las semillas y los tallos, en definitiva, todo lo que queda de la uva después del prensado no solo es esencial para conseguir un vino de calidad. Esa biomasa que se extrae de los desechos de la uva es la base sobre la que se asienta NeoGiant (The power of grape extracts: antimicrobial and antioxidant properties to prevent the use of antibiotics in farmed animals) un macroproyecto internacional de 9,3 millones de euros en el que trabajan desde hace meses 20 universidades y varias empresas e instituciones europeas.
La lista es larga. Además de la Universidad de La Laguna participan la Universidad de Santiago de Compostela, coordinadora del proyecto y con la que ambas mantienen una “magnífica relación” desde hace años, centros académicos e institutos de Alemania, Reino Unido, Portugal, Hungría, República Checa, Polonia y Argentina (el único país no comunitario), así como reconocidas empresas de nutrición y biotecnología. Un auténtico consorcio internacional que tiene por delante un objetivo bien definido: conseguir reducir el uso de antibióticos que se aplican a los animales de granja, especialmente al ganado.
Para ello tendrán que mejorar los piensos y crear tratamientos específicos destinados a los animales aprovechando las propiedades antimicrobianas y antioxidantes de la uva mediante un proyecto de extracción respetuosa con el medio ambiente a partir de sustancias naturales, de bajo coste y que favorece la economía cíclica. Porque NeoGiant, más allá de ser un superproyecto, que lo es, es una iniciativa novedosa que apuesta por el reciclaje total y rema a favor del desarrollo sostenible.
“Este proyecto es, sin duda, una contribución para que se produzca ese cambio tan deseado, que cuesta, porque es mucho más fácil, eficaz y rápido para los ganaderos aplicar medicamentos. Y aunque los antibióticos son prácticamente irreemplazables, la prevención puede evitar su mal uso y contribuir decididamente a la mejora del medio ambiente”, dicen Delgado y Évora, quienes explican que su participación en el proyecto es buscar un vehículo a esos polifenoles para que lleguen adonde tienen que llegar.
A las investigadoras de la Universidad de La Laguna lo que les llegan son los extractos que tienen que formular pero, además de eso, y para lograr estar al día en un proyecto de este calibre, acudir a las reuniones es fundamental. Hace poco más de un mes tuvo lugar un encuentro con las empresas involucradas y concretamente con los expertos que van a hacer los primeros ensayos en acuicultura, que se realizarán en peces en Galicia (Vigo) y en salmones en Escocia (Gran Bretaña).
“Lo que nosotras estamos haciendo es formulando, buscando un vehículo para conseguir que en los tanques de peces, en principio en pequeña escala, no haya crecimiento bacteriano, y a la vez estamos diseñando nanopartículas que una vez inyectadas se dirijan a su diana terapéutica. Nuestro trabajo es una parte de la larga cadena que supone el proyecto. Se empieza extrayendo, caracterizando, purificando, formulando y probando, y si las cosas no van como se quiere hay que volver atrás y modificar”.
Las sustancias que están en estos momentos sobre la mesa del laboratorio son tres extractos diferentes, porque lo que se quiere es extraer los mismos componentes usando disolventes distintos, ya que la utilización de uno u otro podría aportar una mayor toxicidad al producto final, y es por este preciso motivo por el que ya han descartado uno de ellos y han introducido los otros dos en una esponja de quitosano ‒también conocido como chitosán‒ una sustancia que emana de los crustáceos, y que han depositado en los tanques de peces para que vaya liberando esos polifenoles poco a poco.
Las investigadoras junto a Patricia Díaz Rodríguez, profesora de la USC y los integrantes del grupo de investigación: Erik Briffault del Castillo y Daniel González García, contratados para el proyecto.
La eficacia de las sustancias terapéuticas
Ya sea en piensos para las vacas o en el agua de los grandes tanques de producción de peces, en el alpiste para las aves o en el alimento para los cerdos, las sustancias terapéuticas son tan eficaces como necesarias para reducir las infecciones y aminorar el riesgo de contagio. Pero no basta con eso. Aunque sea de carácter preventivo, el producto, per se, tiene que convencer. Si se le dice a un ganadero que utilizando determinados piensos va a disminuir los brotes de infecciones que puede tener, probablemente lo usará.
Otro de los aspectos en los que se esta investigando en estos momentos es en su validez y eficacia para el tratamiento de la mastitis en las ubres de las vacas, ‒uno de los motivos por los que Argentina, debido a su gran producción ganadera, es el único país fuera del continente europeo que forma parte de este gran consorcio‒ y en su administración en cerdos y aves, que se haría por vía cutánea.
“En este caso, se realizaría con una formulación distinta. Además, también se quiere utilizar estos extractos para conservar el semen de animales que se administra en la fertilización de las hembras, con lo que se evitaría el uso de otro tipo de conservantes que se ha estado está empleando hasta ahora”, una labor, en este caso, que corre por cuenta de un grupo especializado.
Ya hay, incluso, una empresa comercial que está haciendo una valorización de lo que sería el producto final, una parte más (también importante) de la larga cadena de este macroproyecto en la que están implicados numerosos agentes, y que las investigadoras de la ULL conocieron cuando su colega de la Universidad de Santiago de Compostela, Patricia Díaz, contactó con ellas para proponerles participar en esta iniciativa, a la que aún le quedan más de tres años por delante.
“Nuestros conocimientos tecnológicos nos han permitido reconvertirnos y aplicarlos a otro campo, porque nosotras nos dedicamos fundamentalmente a la aplicación de sustancias terapéuticas para humanos, y aquí la parte de experimentación se hace en animales, solo que con un número reducido, lo cual es un gran ventaja, aunque eso no significa que no haya que mover muchísimos papeles en cuanto a permisos de todo tipo y comité de ética para que todo esté debidamente controlado”.
Y eso, precisamente, es una una parte más de las investigaciones que estas dos acreditadas expertas y profesoras de la Universidad de La Laguna conocen perfectamente. Son muchos los proyectos, tanto europeos como nacionales, en los que han estado involucradas durante un cuarto de siglo trabajando juntas, desde que ambas recalaron en Tenerife a la vuelta de sus estancias investigadoras en el extranjero. Un tiempo en el que han sabido acoplarse perfectamente la una a la otra, formando este tándem profesional tan bien avenido que ahora contribuye a la consecución de la reducción de antibióticos en la cría de animales, además de a muchas más cosas.
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