La historia de la reproducción asistida se remonta a los años setenta del siglo pasado, cuando tras varias experiencias pioneras que produjeron gestaciones de algunas semanas que, por desgracia, no fructificaron, en 1978 se produjo en Reino Unido el nacimiento del primer “bebe probeta” (según la peculiar nomenclatura que se hizo popular en la época y afortunadme ha dejado de utilizarse). En España, el primer nacimiento por fecundación in vitro fue el 12 de julio de 1984 en Barcelona y, desde entonces, se ha normalizado y extendido este tipo de tratamiento, gracias a la cual millones de mujeres han conseguido tener descendencia cuando la naturaleza había sido renuente a concedérsela.
Como es obvio, las técnicas han avanzado mucho y ello ha propiciado que sea una actividad ya muy habitual tanto en los sistemas públicos de salud como en la sanidad privada, en la cual abundan los centros especializados específicamente en esta actividad. Además, en los últimos años la popularidad de estos tratamientos ha aumentado ya que, por razones sociológicas, se ha producido un retraso en la edad reproductiva con respecto a décadas anteriores. Así, sirva como dato que 33.934 niños nacidos en 2014 en España, equivalente a casi un 8% del total, lo hicieron gracias a estas técnicas. Esto sitúa a nuestro país en el primer puesto de los países europeos y en el tercer puesto mundial en lo que al ámbito de la reproducción asistida se refiere.
Sin embargo, pese a los avances cada vez mayores, ésta sigue exigiendo la repetición frecuente de ciclos reproductivos para obtener una gestación y la implantación de varios embriones, lo cual aumenta las probabilidades de embarazos múltiples, que suponen un riesgo para la salud de las mujeres, especialmente en edades avanzadas. En este sentido, cabe señalar que, según el II Informe Europeo sobre Salud Perinatal, España ocupa el cuarto puesto en la tasa de partos múltiples.
Una de las vías para intentar paliar estos dos problemas y perfeccionar las tasas de éxito de la técnica consiste en mejorar la selección del embrión que va a ser implantado en cada ciclo. Y justamente en eso está trabajando la bióloga Rebeca González Fernández, que en 2020 ha comenzado a trabajar en un proyecto enmarcado en el programa de trasferencia Agustín de Betancourt titulado “Desarrollo de un método molecular para la selección de embriones humanos de calidad óptima para su transferencia en Técnicas de Reproducción Asistida”, y gestionado a través de la Oficina de Transferencia de Resultados de Investigación (OTRI) de la Universidad de La Laguna.
Mejora de la selección
Una de las claves para lograr un tratamiento de fertilidad eficaz es contar con embriones viables, los cuales pueden ser localizados y seleccionados. Como explica la investigadora, actualmente el método para realizar esa elección se basa en parámetros morfológicos que se determinan por observación del embrión en cultivo a intervalos de tiempo fijos. “Es decir, se observa el mismo cada 24 horas, por ejemplo, y se ve su estado de fragmentación, o la morfología de sus células”.
Actualmente, se han introducido mejoras a este tipo de método gracias a la observación continua con cámaras que permiten visualizar al embrión en todo momento y tener mayor información sobre su desarrollo, como la duración de los ciclos celulares o los tiempos de compactación. “Aunque no todos los centros disponen de ellos, han mejorado los métodos de selección actuales, pero siguen sin poder darnos información sobre el estado fisiológico del embrión”.
En concreto, este sistema no es capaz de distinguir embriones con distinta madurez bioquímica, por lo que no permite reducir el número de embriones implantados sin comprometer la tasa de eficiencia de la técnica. La observación mejora en algo la selección, pero no siempre refleja el estado fisiológico del embrión, ya que hay factores relacionados con el proceso de cultivo que influyen en su capacidad de implantación, como la capacidad metabólica o las condiciones de estrés oxidativo. “Nuestra idea”, explica González Fernández, “es combinar este método de observación continua con datos de expresión de genes en el líquido del blastocele que permitan tener más información sobre el estado del embrión”.
El mencionado líquido del blastocele está presente en la cavidad que se forma en el embrión cuando está en el momento de maduración idóneo para ser implantado. “La eliminación de este líquido no afecta a la viabilidad del embrión, por lo que queremos detectar y cuantificar el ácido ribonucleico (RNA) presente en el mismo para intentar encontrar un marcador molecular de calidad embrionaria, es decir, un gen o combinación de genes, cuya expresión nos lleve a determinar que un embrión tiene una buena calidad fisiológica y puede ser implantado”.
Así, el objetivo del proyecto es crear un nuevo método de selección de embriones basado en la combinación de datos morfológicos y de patrón de expresión de genes relacionados con la calidad embrionaria, que permita instaurar protocolos innovadores que mejoren las tasas de éxito de los procesos de reproducción asistida. “Estos procesos también son ofertados por el Sistema Canario de Salud que, junto con las parejas, se vería beneficiado de la disminución de costes que supone mejorar las técnicas y reducir la necesidad de repetición de ciclos. Pero, además, hay que tener en cuenta que los problemas de fertilidad, cada vez más frecuentes, suponen no sólo un problema económico, sino también un riesgo para la salud de las mujeres y un daño psicológico, que afecta a la sociedad a nivel personal y familiar”, aclara la investigadora.
Equipo multidisciplinar
La característica diferencial del programa Agustín de Betancourt que auspician la Universidad de La Laguna y el Cabildo Insular de Tenerife reside en su orientación enfocada a la transferencia de conocimiento al sector productivo. En sus proyectos, una persona con perfil investigador -en este caso Rebeca González- actúa como coordinadora de un equipo multidisciplinar que, por un lado, engloba a investigadores de la propia institución académica y, por otra, a una empresa que puede participar en los trabajos de desarrollo y se encargará de explotar industrialmente los resultados obtenidos.
En el equipo de trabajo de la Universidad de La Laguna participa el catedrático Julio Ávila Marrero, del Departamento de Bioquímica, Microbiología, Biología Celular y Genética, quien posee una amplia experiencia en el análisis de la expresión diferencial de genes y lleva años colaborando para la adaptación y optimización de protocolos de laboratorio en la inducción ovárica con el Centro de Asistencia a la Reproducción Humana de Canarias, que es, precisamente, la empresa que participa en el proyecto. También participa el catedrático del mismo departamento, Pablo Martín-Vasallo, quien junto a Ávila dirige el Laboratorio de Biología del Desarrollo, que cederá al proyecto sus instalaciones, equipamiento y materiales y participará activamente en el desarrollo del proyecto y la interpretación de resultados desde un primer momento.
La relación de la coordinadora del proyecto con estos dos catedráticos viene de lejos, pues tras licenciarse en Biología, Rebeca González inició en 2006 su doctorado, justamente, en el mencionado laboratorio de Biología del Desarrollo, fundado por Martín-Vasallo hace más de tres décadas, y que mantiene una línea de investigación dirigida por Ávila Marrero relacionada con reproducción asistida. “Durante todos estos años he colaborado en esta línea, después de terminar la tesis y aun cuando en 2015 comencé a trabajar de técnico en el Servicio de Apoyo a Criminalística Forense del Servicio General de Apoyo a la Investigación (SEGAI). El pasado año lo dejé por la oportunidad de volver a tiempo completo al laboratorio a desarrollar en profundidad este proyecto”, relata Rebeca.
Adicionalmente, por parte de la institución académica también participará Roberto Dorta Guerra, profesor titular adscrito al Departamento de Matemáticas, Estadística e Investigación Operativa, cuya colaboración como asesor estadístico a partir de la etapa media del proyecto será indispensable.
“La parte experimental de laboratorio la realizaré yo, asesorada por los investigadores que he mencionado y apoyada por los otros miembros del equipo, Rita Marleny Martín Ramírez, contratada predoctoral en formación como personal investigador, Deborah Rotoli, investigadora del Laboratorio de Biología del Desarrollo y del Instituto de Endocrinología y Oncología Experimental (Nápoles, Italia)”, prosigue la investigadora.
En cuanto a la empresa participante, su papel es “primordial en la obtención de las muestras y en el asesoramiento sobre las técnicas y procedimientos que realizan”. Los investigadores del Centro de Asistencia a la Reproducción Humana de Canarias Ángela Palumbo y Jairo Hernández han participado en varios proyectos financiados por el Instituto de Salud Carlos III, otorgados al Ávila como Investigador Principal y con González Fernández como miembro del equipo, y “además de su indudable cualificación, destaca su implicación, ya que participarán en la selección de pacientes, la recolección de datos clínicos relevantes en la evolución de los embriones, en la obtención del líquido de la cavidad del blastocele y en la interpretación y validación de los resultados”, añade.
Inicio del proyecto
Los trabajos se encuentran en su fase inicial de adaptación y optimización de los protocolos para poder comenzar a analizar el RNA del líquido del blastocele, del cual se cuenta con un volumen muy pequeño. “Normalmente, para el análisis de RNA libre a partir de muestras como sangre u orina, se usan unos 200 microlitros como material de partida, pero nosotros contamos con un volumen más de mil veces menor. Por este motivo, el primer año de proyecto estaba destinado a la optimización de protocolos, además de fijar los parámetros clínicos del embrión que se iban a incluir en el análisis y comenzar a acumular líquidos”.
Sin embargo, tras poco más de un mes de iniciado el proyecto, llegó el confinamiento, un problema que ha sido generalizado en todos los proyectos Agustín de Betancourt y que ha obligado a realizar reformulaciones de los planes de trabajo. “Para nosotros ha supuesto un retraso en la obtención de muestras, ya que la empresa colaboradora no realizaba ciclos nuevos y, por tanto, no podía proporcionarnos las muestras de líquido necesarias para realizar la experimentación. En el programa Agustín de Betancourt se deben cumplir unos objetivos anuales y la falta de muestras afecta a dos de nuestros tres objetivos para este año”.
Los meses de confinamiento fueron aprovechados para realizar una gran labor de búsqueda bibliográfica sobre metodologías y kits disponibles para el tipo de muestra que se va a utilizar, y gracias a ello se ha logrado el objetivo de optimizar el protocolo de obtención de muestras del líquido de blastocele. “También fijamos los parámetros clínicos que vamos a incluir en el análisis y, en cuanto al último objetivo de acumular muestras, esperamos empezar a hacerlo de forma más constante a partir de ahora que la situación comienza a normalizarse, ya que a pesar de la situación no se han retrasado los plazos de entrega de las evaluaciones”.
Otro problema que también parece ser tónica en los proyectos de esta convocatoria es la búsqueda de financiación: el Agustín de Betancourt financia exclusivamente el coste del investigador responsable del proyecto durante los cuatro años renovables que dure, pero todos los fondos que sean necesarios para sufragar los costes materiales de la investigación deberán obtenerse aparte.
En este caso, el Cabildo de Tenerife destinó una pequeña dotación para material, pero los kits para trabajar con este tipo de muestras son caros y el presupuesto no cubre todos los gastos. “En caso de que el contrato se renueve el próximo año necesitaremos comprar más material, por ejemplo, un kit para la secuenciación del miRNA presente en el líquido. Estamos pendientes de la resolución de los proyectos de la Agencia Canaria de Investigación, Innovación y Sociedad de la Información (ACIISI) del Gobierno de Canarias, que se esperaba para mayo y se ha retrasado hasta diciembre”, precisa Rebeca González.
Además, el hecho de que el objetivo del proyecto sea la transferencia y no la investigación cierra algunas opciones. “Podemos pedir bolsas de viaje para congresos, dirigir tesis y realizar otras actividades, pero siempre que estén directamente relacionados con los objetivos de nuestro proyecto. Como los contratos se renuevan año a año no podemos solicitar determinadas financiaciones porque requieren relación con la entidad durante el tiempo que dura la financiación, y eso no lo tenemos asegurado”.
(Este proyecto ha sido posible gracias al apoyo del Cabildo Insular de Tenerife, TF Innova, FDCAN y MEDI).
Gabinete de Comunicación
