En el mundo de la investigación es usual plantear la dicotomía entre ciencia básica y ciencia aplicada como caras de una misma moneda. La primera se centra en desarrollar los fundamentos de una disciplina hasta las últimas consecuencias, sin atender a una finalidad o aplicación concreta, mientras que la segunda orienta sus esfuerzos a resolver una necesidad concreta y está muy orientada a la transferencia a la sociedad. Ambas son vertientes imprescindibles para el desarrollo científico que se retroalimentan mutuamente.
Si bien es habitual que una investigación sea adscrita a una u otra vertiente, cada vez es más habitual que existan proyectos en los cuales las fronteras entre una y otra se difuminan, o que incluso pueden ser adscritos a ambas. Tal es el caso de “EPIAQUA: Unravelling the epigenetic mechanisms underlying nutritional programming for sustainable aquaculture” (Desentrañando los mecanismos epigenéticos subyacentes a la programación nutricional para una acuicultura sostenible), cuya responsable es Deiene Rodríguez Barreto, adscrita al Departamento de Biología Animal, Edafología y Geología de la Universidad de La Laguna, a través de un contrato posdoctoral Viera y Clavijo.
El proyecto EPIAQUA busca, en primera instancia, poner en marcha una estrategia de programación nutricional utilizando como modelo la especie experimental elegida (la tilapia del Nilo) para reducir el uso de productos animales para su alimentación y reemplazarlo por ingredientes más sostenibles, con vistas a aumentar la eficiencia de la producción, la mejora de la salud de los peces y la reducción del impacto ambiental. Pero sus objetivos van mucho más allá de su mera aplicación a una práctica comercial como es la acuicultura y, de hecho, es precisamente por eso que obtuvo la subvención europea.
Como lo define la propia Deiene Rodríguez, se trata de “un proyecto de ciencia básica sobre mecanismos epigenéticos que tiene un contexto y aplicación en acuicultura, ya que tanto la especie de estudio como los experimentos que se van a realizar suponen una estrategia que permitirá mejorar la producción en el futuro. Pero el corazón del proyecto es comprender los mecanismos epigenéticos”, es decir, de qué manera los factores ambientales, en este caso la nutrición temprana, pueden inducir la activación o desactivación de ciertos genes a largo plazo, sin que ello suponga un cambio en la secuencia del ADN. Así que, efectivamente, en el proyecto se da esa difusión de fronteras ente ciencia básica y aplicada antes mencionada.
Proyecto ERC
Las posibilidades innovadoras de este proyecto son tan prometedoras que a finales de 2023 logró 1,5 millones de financiación para cinco años a través de las subvenciones del Consejo Europeo de Investigación (conocidas como ERC Grants por sus siglas inglesas) dedicadas a investigadores emergentes, como es el caso de Rodríguez, quien leyó sus tesis en 2014 y, una década después, ha logrado una de las ayudas más competitivas y prestigiosas del panorama científico internacional: son muy pocas las ayudas de este tipo concedidas cada año en relación al número de candidaturas, y ya solamente la redacción de la solicitud es una tarea de meses, pues es necesario presentar una memoria muy detallada del proyecto que se quiere llevar a cabo que deje claro su excelencia e innovación.
Hasta el momento, solamente dos personas vinculadas a la Universidad de La Laguna habían logrado subvenciones ERC, ambas en 2014: Carolina Mallol Duque, para poner en marcha el proyecto PALEOCHAR, que aplicaba técnicas de análisis microscópicos y moleculares de materia orgánica quemada para obtener información sobre las poblaciones neandertales; y Teresa Giráldez Fernádez, para desarrollar el proyecto Nanopodics sobre la biofísica del canal de potasio BK y su implicación en los nanodominios subcelulares de calcio y transmisión sináptica.
Una característica de la financiación del ERC es que está directamente asignada a quien la solicita, independientemente de la institución en la que se encuentre. Es decir, que sería posible que una persona que comienza a desarrollar su proyecto en un centro determinado pudiera marcharse a otro para finalizarlo. En este caso, Rodríguez Barreto ha elegido la Universidad de La Laguna tras haber trabajado los meses anteriores en el Instituto Español de Oceanografía (IEO).
La nutrición en acuicultura ya centraba el interés de Rodríguez Barreto desde su tesis doctoral, desarrollada bajo la dirección del profesor Antonio Lorenzo Hernández, de la Universidad de La Laguna, y Salvador José Jerez Herrera, del IEO, que versaba sobre la alimentación y reproducción de los medregales. Durante su doctorado realizó dos estancias en la Universidad de Aberystwyth (Gales) y, entre 2015 y 2020, estuvo contratada en otro centro galés, la Universidad de Swansea, en donde trabajó en varios proyectos sobre la epigenética y microbioma del salmón antes de retornar a España.
La epigenética
Para comprender en toda su magnitud el objetivo del proyecto, es imprescindible saber qué es la epigenética, para lo cual también hay que comprender la estructura genética de los organismos. Todas las células del cuerpo humano tienen exactamente la misma información genética, la misma secuencia de nucleótidos (ADN) que codifica las proteínas que lo constituyen.
Sin embargo, no todas las células de nuestro organismo son iguales, en unas va a haber rasgos que se expresen y otros que no lo harán nunca. Esa diferente expresión es la que da lugar a la especialización celular, a que una célula sea del hígado, otra de la piel, otra de la retina, etc. “Lo que determina la diferenciación celular y que en los diferentes tipos celulares se expresen unas cosas y no otras son esos mecanismos epigenéticos. Esa diferenciación sólo es posible porque hay modificaciones estructurales o bioquímicas, que sin afectar a la secuencia de ADN, afectan a la capacidad de los genes de ser expresados (transcritos). La epigenetia es información adicional esencial. Haciendo analogías, es como si el pastel fuera la genética y el frosting, la epigenética”, explica le investigadora, que aporta una segunda comparación para explicar el fenómeno: “Si la información base, el hardware, es la secuencia de nucleótidos, el software que va a permitir utilizar ese hardware son los mecanismos epigenéticos”.
De esos mecanismos, uno de los fundamentales es la metilación del ADN, que consiste en la adición de un metilo (una “marca química”) a la molécula para modular la expresión de un gen. También estarían las modificaciones en las histonas, que son unas proteínas en las que se enrolla el ADN para constituir la cromatina (forma “empaquetada” en la que se presenta el ADN en el interior nuclear). Esta cromatina puede estar “muy empaquetada”, lo cual no permitiría que se expresara el ADN (la maquinaria de transcripción no puede acceder a los genes), o “poco empaquetada”, en cuyo caso sí es posible acceder para que los genes se traduzcan. Esas modificaciones hacen que la cromatina esté más compacta o más laxa y, por ello, determinan que haya genes o grupos de genes que se expresen o no se expresen en una determinada célula. Otro mecanismo epigenético, son los ARN no codificantes (ARN que no codifican ni se traducen a proteínas) quienes desempeñan funciones reguladoras diversas.
Una vez asentadas esas bases que explican la epigenética como mecanismo para modular los patrones de expresión de los genes de manera estable durante la diferenciación celular, es importante decir que la epigenética también hace referencia a aquellos cambios (modificaciones epigenéticas) no programados que pueden ser inducidos por el ambiente y que afectan a determinados genes, haciendo que se expresen o no lo hagan, pudiendo tener consecuencias para la salud del propio organismo.
“Por ejemplo, si tú tienes dos gemelos que a lo largo de su vida han tenido vidas muy diferentes, terminan siendo personas completamente distintas pese a tener la misma información genética de base, porque el ambiente, en combinación con el genoma, es el que determina el fenotipo, y los mecanismos epigenéticos son los que median entre ambos”, resume Rodríguez. “Lo que estamos haciendo nosotros es ver cómo la nutrición temprana modula algunos mecanismos y cómo afecta específicamente a parámetros de producción y fisiológicos como pueden ser el metabolismo o la respuesta inmune”.
Demostración empírica
El desarrollo de EPIAQUA implica en introducir unos patrones de nutrición basada en productos de origen no animal de la tilapia del Nilo, para lo cual el proyecto contempla la construcción de una nave de producción de acuicultura en los aledaños de la Sección de Biología de la Facultad de Ciencias que debería estar finalizada antes del fin de 2024. Así, habrá unos resultados inmediatos que tendrán aplicación directa en la alimentación de especies de producción piscícola.
“Muchos de los resultados que obtengamos o de las comprobaciones que hagamos pueden ser de aplicación transversal en otros ámbitos, sobre todo en cuanto al conocimiento que generemos. Cómo la intervención temprana [sobre los peces] afecta a ciertas marcas de histonas, a la metilación del ADN o a la expresión de ciertos ARN no codificantes , y de qué manera estos cambios afectan a la expresión génica, es decir, qué genes (ejemplo: rutas metabólicas) se ven afectados y de qué manera”.
La dieta o cualquier cambio ambiental, como pueden ser la variación de temperatura o de salinidad del agua, modula la expresión de los genes en los tejidos, y también la expresión de ARN no codificante. Tanto el ARN mensajero que codifica para las proteínas como el que no lo hace, pueden pasar al torrente sanguíneo a través de vesículas, y esa información puede ser capturada por las células germinales.
“No estamos modificando la secuencia del ADN, pero sí le estamos pasando información a los oocitos o al esperma, que puede ser interpretada por el embrión tempranamente, una vez que ocurre la fecundación, y a lo mejor es ahí donde está el papel clave del ARN en la herencia intergeneracional de marcas epigenéticas. Un asunto sobre el que hay un enorme vacío de conocimiento. El demostrar empíricamente con varios experimentos y validaciones que los llamados ARN largos no-codificantes juegan un papel clave en la herencia intergeneracional, puede abrir un campo nuevo de investigación”.
Mejora en la nutrición en acuicultura
Si bien lo que subyace en el proyecto es tratar de desenmarañar la complejidad de ciertos mecanismos genéticos inducidos por el entorno, el proyecto también comporta una vertiente mucho más práctica que podría desembocar en una producción acuicultora más sostenible tanto ecológica como económicamente. “Básicamente, para mejorar la sostenibilidad de la acuicultura es imprescindible disminuir la demanda de aceites y harinas de origen marino que se utilizan para la elaboración de piensos, especialmente en especies carnívoras, y sustituirla por otras fuentes”.
Cambiar el origen de la alimentación podría ir en detrimento del desarrollo saludable del pez, por lo es necesario plantear una estrategia de programación nutricional mediante una intervención temprana. Dar al animal una dieta con unas características concretas en una etapa temprana de desarrollo durante un corto espacio de tiempo, pre-adapta su organismo para cuando vuelva a ser expuesto a esa dieta en el futuro.
En el caso de los peces, esta intervención tiene que darse en la fase larvaria y ser de corta duración, pues en los estadios tempranos de crecimiento hay que cumplir una serie de requerimientos nutricionales, como un alto nivel del ácido graso omega 3 DHA, necesario para el desarrollo de la retina o el encefálico.
En el experimento se ofrecerá a una parte de los peces una dieta control similar a la que ya se utiliza comercialmente, y a otra una dieta con una presencia incrementada de carbohidratos o una dieta que no tenga aceites de origen marino. El objetivo sería abaratar los costes de producción del pienso e incrementar la sostenibilidad de la composición de los piensos.
En estos momentos, Deiene Rodríguez y su equipo trabajan en la formulación de esas nuevas dietas, pero probablemente su base será el arroz, aunque también se pueden barajar otras fuentes que sean de calidad suficiente y que tengan un valor estable en el mercado. “Hay que tener en cuenta toda una serie de cosas de cara a la elaboración de un pienso porque puede ser de calidad perfecta, pero si pueden sufrir fluctuaciones por la inflación o los precios de mercado, de cara a la producción no tiene aplicación”.
Lo que el equipo de investigación espera encontrar es que los peces que han sido intervenidos presenten una mejor capacidad de bioconversión del alimento que aquellos que no han recibido la nueva dieta. “Con bioconversión me refiero a cosas como la utilización de la glucosa, por ejemplo. Los peces no son muy buenos utilizando los carbohidratos y con esa intervención temprana se ha visto que mejora su capacidad para utilizarlos. Se mejora el metabolismo intermediario, la capacidad de metabolizar la glucosa. Otra posibilidad es que si utilizamos aceites de origen vegetal ricos en ácido linolénico, en esa intervención temprana podamos mejorar la capacidad de conversión de esos ácidos grasos de cadena corta en omega 3 de cadena larga, como el DHA y el DPA, que nos interesa de cara al consumidor”.
Deiene Rodríguez explica que esa mejora de las capacidades metabólicas de la glucosa tras la intervención temprana ya había sido publicada en un artículo de 2020, pero se desconoce el porqué y el cómo ocurre, y de los mecanismos subyacentes se conoce muy poco. Así que el proyecto tratará de estudiar en la tilapia del Nilo si la intervención en la dieta mejora procesos metabólicos que ocurren en otras especies. “La hipótesis de partida es que se mejorará la capacidad de bioconversión, pero hace falta comprobarlo experimentalmente”.
La tilapia del Nilo
Para este proyecto se ha elegido como especie experimental la tilapia del Nilo porque es la segunda especie de producción acuicultora en todo el mundo. Además, recordemos que el estudio también se va a centrar en los mecanismos de herencia intergeneracional a través de los ARN largos no-codificantes (o long non-coding RNA) para verificar la hipótesis de que juegan un papel clave en los fenotipos mediados nutricionalmente y en su herencia intergeneracional. Por ello, es de suma utilidad trabajar con una especie cuyo genoma esté ya disponible, como es el caso de la tilapia.
Otra razón para elegir este pez específicamente es que el proyecto aprobado por las instituciones europeas tiene una duración de cinco años, y como la pretensión es realizar un estudio intergeneracional, era necesario contar con una especie cuyo ciclo de reproducción sea corto para que permita contar con varias generaciones durante el lustro de duración de la investigación. De hecho, la investigadora principal cree que va a ser posible contar con tres e incluso cuatro generaciones en el periodo de vida de la investigación.
También es una especie con la que he trabajado previamente, es de fácil reproducción, de fácil cultivo y, en el caso de los carbohidratos, se ha comprobado que es posible acometer la intervención y programación nutricional.
“Todo eso la hace el mejor modelo disponible para el estudio de los mecanismos subyacentes. La programación nutricional es de especial interés para especies carnívoras. Sin embargo, las que producimos aquí, como pueden ser la dorada o la lubina, no me permiten en un período de cinco años tener un estudio intergeneracional. Era una cuestión de viabilidad del proyecto. Yo hubiera elegido lubina por su importancia en Canarias y porque sus niveles de harinas y aceites de pescado son muchísimo más altos que en una tilapia, ya que la tilapia es una especie omnívora”.
De todos modos, si el trabajo con la tilapia permite verificar la hipótesis sobre la herencia intergeneracional y es posible comprobar cómo es la interlocución e interacción entre las diferentes capas de información epigenética, entonces la información obtenida puede aportar nociones para comenzar a investigar en otras especies que puedan ser de interés, como la lubina o la dorada.
Puesta en marcha del proyecto
Tras su aprobación a finales de 2023, el proyecto está en sus fases iniciales. Como ya se ha dicho, parte del dinero se va a invertir en la construcción de unas instalaciones de acuicultura en sistema de recirculación que permitirá tener el ciclo cerrado de la tilapia durante los cinco años del proyecto y mantener varias generaciones con un control absoluto de las condiciones, que debería estar completada a finales de 2024 para poder comenzar la experimentación con animales vivos en enero de 2025.
En el momento de realizar la entrevista para este reportaje (marzo de 2024), los trabajos se están centrando en el acondicionamiento de laboratorios y la puesta a punto de protocolos que se van a aplicar una vez que esté la parte experimental en marcha. También se está completando la parte más burocrática del proyecto: el proceso de licitación de la obra para construir las instalaciones y la contratación del equipo, que consistirá en dos investigadores postdoctorales; un predoctoral que realizará su tesis bajo la supervisión de Rodríguez; un técnico de acuicultura para que se haga cargo del cuidado y manejo de los peces e instalaciones; y un bioinformático. Con la idea de que empiecen a trabajar en enero.
El proyecto contará, además, con el apoyo de personal investigador de la Universidad de La Laguna con equipos consolidados, como es el caso de la catedrática en Zoología Covadonga Rodríguez González, coordinadora del Grupo Nutrahlipids en el cual Deiene se ha incorporado con su contrato Viera y Clavijo, y que se encargará de la parte del proyecto sobre metabolismo de ácidos grasos enmarcados radioactivamente.
Por su parte, el catedrático en Genética Mariano Hernández Ferrer le ha aportado asesoramiento durante la fase de presentación del proyecto y va a garantizar el acceso parte de sus instalaciones en el área de genética del Departamento de Bioquímica, Microbiología, Biología Celular y Genética y el Instituto de Enfermedades Tropicales y Salud Pública de Canarias cuando sea necesario para llevar a cabo algunas partes del proyecto. Además, Belinda Rivero Pérez, investigadora del área de Anatomía Patológica, se encargará de llevar a cabo la edición génica, pues el proyecto utilizará la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9 para hacer el bloqueo de genes (knockouts) de los ARN largos no-codificantes.
De este modo, ya está en marcha un proyecto en el que Deiene Rodríguez lleva trabajando desde hace mucho tiempo. “Es una idea que tengo desde 2016 y estaba en el cajón. En aquella época no tenía el currículum necesario y yo estimaba que no era suficientemente competitiva como para pasar el cribado de calidad en cuanto a mi trayectoria profesional, por lo que decidí esperar a que las publicaciones que estaban por salir vieran la luz para presentar mi solicitud”.
Así, en 2021 concurrió por primera vez a las ayudas ERC y, aunque no lo consiguió, pasó a la segunda fase con una muy buena evaluación. Un año después la volvió a solicitar y, en primera instancia, quedó en lista de reserva pero, finalmente, en 2023 le informaron de que estaba en el listado de proyectos concedidos. En todo caso, se considera muy afortunada por lograr esta subvención porque decidió presentar su primera solicitud en diciembre de 2020 y la convocatoria se cerraba en abril de 2021, por lo que tuvo solo cuatro meses de plazo para redactar su propuesta.
Gabinete de Comunicación
