El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por la obstrucción reversible del flujo aéreo y una respuesta bronquial exagerada frente a gran variedad de estímulos. En la mayoría de los pacientes, la aparición de los síntomas asmáticos puede estar controlada. Sin embargo, muchos de ellos pueden presentar ataques o crisis asmáticas denominadas exacerbaciones, que cursan con dificultad respiratoria, sibilancias, tos u opresión torácica, pudiendo llegar a poner en peligro su vida. Dichas exacerbaciones están causadas por una combinación de factores ambientales y genéticos. No obstante, se conoce un número limitado de genes asociados con la predisposición a estas complicaciones, puesto que los estudios realizados hasta el momento han sido limitados. Además, algunos trabajos recientes han empleado técnicas de secuenciación masiva para caracterizar el microbioma (i.e. comunidad de microorganismos) de las vías respiratorias, encontrando cambios relacionados con el asma. Pese a esto, ningún estudio se ha centrado en el análisis del microbioma de pacientes con exacerbaciones. La hipótesis principal de este proyecto es que las exacerbaciones del asma están causadas por una combinación de los factores genéticos intrínsecos del individuo, de los cambios que sufre su microbioma respiratorio y de la interacción entre ambos componentes. Los objetivos de este proyecto de investigación son: 1) identificar variantes genéticas que se asocien con la aparición de exacerbaciones del asma; 2) examinar los cambios que se producen en las comunidades microbianas de la cavidad bucal y del tracto respiratorio en individuos que presenten exacerbaciones; 3) analizar la asociación de las variantes genéticas presentes en los individuos y los cambios en el microbioma asociados con las exacerbaciones asmáticas En el primer objetivo, se llevará a cabo el mayor estudio genómico de las exacerbaciones asmáticas realizado hasta la fecha, analizando un total de 10.181 individuos de poblaciones diversas con y sin exacerbaciones, pertenecientes a cohortes nacionales e internacionales. Los datos se analizarán conjuntamente mediante distintas aproximaciones (estudio de asociación genómico de millones de variantes, integración de datos en procesos biológicos, y mapeo por mezcla) y los resultados serán validados en otras 3.886 muestras procedentes de estudios independientes. En el segundo y tercer objetivo se plantean aspectos novedosos en el contexto de la genómica y metagenómica de las exacerbaciones asmáticas. Se analizarán 300 pacientes asmáticos españoles adultos: 150 presentarán asma controlado y 150 manifestarán exacerbaciones en el momento de inclusión. En ellos, se realizará la secuenciación masiva de un marcador específico para caracterizar la diversidad y abundancia bacteriana, así como para inferir la funcionalidad del microbioma en muestras de diferente origen (salivar, faríngeo y nasal). Estas medidas se emplearán para establecer correlaciones entre el microbioma y la presencia de exacerbaciones asmáticas. Por último, se analizará la asociación entre la variación genética del individuo y las medidas de abundancia, diversidad y función del microbioma asociadas con las exacerbaciones. Se espera que los resultados de este estudio tengan un gran impacto científico y socioeconómico, contribuyendo a un mejor conocimiento de los mecanismos genéticos y moleculares subyacentes a la aparición de exacerbaciones del asma.
Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways characterized by reversible airflow obstruction and a bronchial hyperreactivity in response to a variety of stimuli. In most patients, the onset of asthma symptoms may be controlled. However, many of them may manifest asthma attacks or crises of breathing called exacerbations, which occur with breathing problems, wheezing, coughing or tightness of chest, and may threaten their life. Such exacerbations are caused by a combination of environmental and genetic factors. However, since studies so far have been limited, a reduced number of genes associated with the predisposition to these complications have been identified. In addition, some studies have used next-generation DNA sequencing techniques to characterize the microbiome (i.e., microbial community) of the airways, finding changes related to asthma. Despite this, not a single study has focused on the microbiome analysis of patients with exacerbations. The main hypothesis of this project is that exacerbations of asthma are caused by a combination of the intrinsic genetic factors of the individual, changes in the respiratory microbiome and the interaction between both factors. The objectives of this project are: 1) to identify genetic variants that are associated with asthma exacerbations; 2) to examine the changes occurring in the microbial communities of the oral cavity and respiratory tract in individuals with exacerbations; 3) to analyse the association of the host genetic variants and the microbiome changes related to exacerbations. The first aim represents the largest genomic study of asthma exacerbations performed to date, including a total of 10,181 individuals from diverse populations with and without exacerbations from different national and international cohorts. Integrative data analysis will be conducted by using different approaches (genomic association study of millions of variants, data integration in biological processes, and admixture mapping), and the results will be validated in another set of 3,886 samples from independent studies. In the second and third aim, novel aspects will be evaluated in the context of genomics and metagenomics of asthma exacerbations. A total of 300 Spanish adult asthmatic patients will be recruited: 150 with controlled asthma and 150 with exacerbations at the time of inclusion. In all of them, saliva, nasal and pharyngeal samples will be collected to study the oral cavity and the upper respiratory tract microbiome through next-generation sequencing technologies. Sequencing of a specific marker will allow to characterize the bacterial diversity and abundance, as well as to infer the functionality of the microbiome in each sample. These parameters will be used to establish correlations between the microbiome and the presence of asthma exacerbations. Finally, the association between the genetic variation and the measurements of abundance, diversity and functions related to exacerbations will be examined. The results of this study are expected to have a major scientific and socioeconomic impact, contributing to a better understanding of the genetic and molecular mechanisms underlying the development of asthma exacerbations.